Folliculin

Folliculin ist eine Protein, das in einer Reihe von normalen Geweben wie Haut, Lunge und Niere exprimiert wird. Seine  genaue Funktion ist nach wie vor unbekannt. Folliculin ist das Produkt des FLCN-Gens. Dieses befindet sich in der Region des Smith-Magenis-Syndroms auf Chromosom 17. Mutationen in diesem Gen werden mit dem Birt-Hogg-Dubé-Syndrom in Verbindung gebracht, das durch Fibrofollikulome, Nierentumore, Lungenzysten und Pneumothorax gekennzeichnet ist.

Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass FLCN über eine Interaktion mit dem mTOR-Energieverarbeitungsweg als Tumorsuppressor fungiert und sein Fehlen zur Entwicklung von BHDS-assoziierten Nierentumoren beiträgt.

Folliculin -Mutationen werden mit dem Birt-Hogg-Dubé-Syndrom in Verbindung gebracht, das durch Fibrofollikulome, Nierentumore, Lungenzysten und Pneumothorax gekennzeichnet ist. Eine Reihe von Mutationen sind bekannt, darunter Deletionen, Substitutionen und Duplikationen, von denen angenommen wird, dass sie zu einer Verkürzung des Proteins und damit zu einem Funktionsverlust führen

Möglicherweise gibt es Subtypen des Birt-Hogg-Dubé-Syndroms, da bei einigen Familien Lungenzysten das vorherrschende Merkmal sind und weniger häufig Haut- und Nierenmanifestationen auftreten. Darüber hinaus können Mutationen spezifisch für bestimmte Ethnien sein, da bei japanischen und kaukasischen Patienten unterschiedliche Mutationsverteilungen und einzigartige Veränderungen festgestellt wurden.

Die Identifizierung eines somatischen zweiten Treffers bei den meisten mit dem Birt-Hogg-Dubé-Syndrom (BHD) assoziierten Nierentumoren deutet stark darauf hin, dass FLCN als Tumorsuppressor fungiert. Es wurden sowohl somatische Punktmutationen (Varianten) im FLCN-Allel des Wildtyps als auch ein Verlust der Heterozygotie am Chromosom 17p identifiziert, wobei ersteres der häufigere Mechanismus zur Inaktivierung des zweiten FLCN-Allels zu sein scheint (PDQ Cancer Genetics Editorial Board 2023).

Die genauen Mechanismen, durch die die Inaktivierung von FLCN zur Tumorentstehung führt sind noch ungeklärt. Folliculin wurde jedoch als Bestandteil des zellulären Energiesensorsystems in Betracht gezogen. Folliculin interagiert in Verbindung mit einem von zwei neuartigen Folliculin-interagierenden Proteinen, FNIP1 und FNIP2, mit AMPK. AMPK ist ein wichtiger zellulärer Energie- und Nährstoffsensor, der die Aktivität von mTOR als Reaktion auf diese Reize reguliert. Darüber hinaus werden sowohl Folliculin als auch FNIP1 durch AMPK phosphoryliert, wobei die Bedeutung dieser posttranslationalen Modifikation nicht eindeutig geklärt ist. Die C-terminale Domäne von FLCN ist für die Interaktion mit FNIP1 und FNIP2 erforderlich. Die meisten, aber nicht alle tumorassoziierten Varianten von FLCN lassen auf ein verkürztes Protein schließen, dem diese C-terminale Domäne fehlt, oder sie scheinen das FLCN-Protein zu destabilisieren (Nahorski MS et al. 2011). 

1. Baba M et al. (2006) Folliculin encoded by the BHD gene interacts with a binding protein, FNIP1, and AMPK, and is involved in AMPK and mTOR signaling. Proc Natl Acad Sci U S A 103:15552-15527.
2. Lawrence RE et al. (2019) Structural mechanism of a Rag GTPase activation checkpoint by the lysosomal folliculin complex. Science 366:971-977.
3. Mathieu J et al. (2019) Folliculin regulates mTORC1/2 and WNT pathways in early human pluripotency. Nat Commun 10:632.

4. Nahorski MS et al. (2011) Birt Hogg-Dubé syndrome-associated FLCN mutations disrupt protein stability. Hum Mutat 32 : 921-929.

5. PDQ Cancer Genetics Editorial Board (2023)  Birt-Hogg-Dubé Syndrome (PDQ®): Health Professional Version. 2023 Oct 30. In: PDQ Cancer Information Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Cancer Institute (US) 2002–. PMID: 33724752.

6. Woodford MR et al. (2021) The tumor suppressor folliculin inhibits lactate dehydrogenase A and regulates the Warburg effect. Nat Struct Mol Biol 28:662-670.