Interleukin-Antagonisten

Die Hemmung von Interleukinen oder deren Rezeptoren ist ein effektives Therapieprinzip zahlreicher Arzneistoffe, die auf verschiedenen Ebenen mit unterschiedlichen Wirkungen eingreifen. Interleukinantagonisten sind Antikörper die eine selektive Inhibition der Zytokinwirkungen herbeiführen.

Interleukine (IL) vermitteln ihre Wirkung durch Bindung an spezifische hochaffine Rezeptoren auf den Zielzellen. Eine wichtige Rolle spielen sie bei der Differenzierung der B- und T-Lymphozyten aus den hämatopoetischen Stammzellen. IL-3 beispielsweise unterstützt die Differenzierung der hämatopoetischen Stammzellen. IL-7, das von den Stromazellen des Knochenmarks gebildet wird, ist beteiligt an der Rekombination von Genelementen auf DNA-Ebene. Auch die von T-Helfer (Th)-Lymphozyten vermittelten Immunreaktionen werden durch verschieden Interleukine gesteuert. Für die Entwicklung von Th1-Zellen spielen neben Interferon-gamma auch die Interleukine 12 und 18 eine wesentliche Rolle. Für die Differenzierung von Th2-Zellen ist IL-4 verantwortlich.

Zahlreiche Zytokine fungieren als Mediatoren bei Entzündungsreaktionen. So aktivieren Infektionserreger die Bildung der Zytokine aus ihren inaktiven Vorstufen. Zu den proinflammatorischen Zytokinen gehören IL-1, IL-6 sowie der Tumornekrosefaktor-alpha; sie können eine Entzündung verstärken oder aufrechterhalten. Eine zentrale Rolle spielt IL-1beta als „Master-Zytokin“. IL-1beta kann die Synthese der anderen Zytokine initiieren. Im Gewebe stimulieren IL-1 und TNF-alpha, aber auch IL-6 die Synthese und Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie reaktiven Sauerstoff­spezies, Stickoxid, Enzyme, Prostaglandine oder Leukotriene, wesentliche Faktoren bei inflammatorischen Gwebereaktionen.

Die Hemmung der IL-1-Wirkung wird bei RA-Patienten therapeutisch angewendet. Anakinra, ein humaner IL-1-Rezeptor-Antagonist, unterbindet die durch IL-1 ausgelöste Entzündungskaskade. Weitere IL-1 –Antagonisten sind Canakinumab (Ilaris®) und Tocilizumab (RoActemra®) ein humaner IL-1- Rezeptor-Antagonist.

Interleukin-6 ist ebenfalls ein wichtiges therapeutisches Zielzytokin.IL-6 ist wesentlich an der Regulation der humoralen und zellvermittelten Immunabwehr beteiligt. Es begünstigt die Differenzierung von CD4+ Lymphozyten zu Th17-Zellen. Weiterhin bewirkt IL-6 die Differenzierung von B-Lymphozyten und Makrophagen sowie die Reifung von Megakaryozyten und Osteoklasten. Das Zytokin stimuliert die Synthese der Immunglobuline G und M, den „oxidative burst“ in Monozyten und in neutrophilen Granulozyten.

Interleukin-6 induziert die Sekretion von Akutphase-Proteinen in der Leber (C-reaktives Protein, Ferritin, Serum-Amyloid A) sowie die Produktion anderer Zytokine. Mehrere Präparate die dieses Zytokin hemmen stehen mit unterschiedlichen Indikationen zur Verfügung: Basiliximab (Simulect®) ein humanisierter anti-IL-6-Rezeptor, Clazakizumab (bisher keine Zulassung) ein IL-6-Antikörper, Sarilumab (Kevzara®) ein IL-6-Rezeptor-Antikörper, Olokizumab (bisher noch keine Zulassung) ein humaner IgG4-anti IL-6-Rezeptorantikörper, Siltuximab (Sylvant®) ein anti-IL-6-AK. Siltuximab hemmt die pro-angiogenetischen Wirkung von IL-6 in der Umgebung von soliden Tumoren.

Ein weiteres Zielzytokin das entzündliche Prozesse wesentlich beeinflusst ist IL-17. IL-17 spielt in der Pathogenese der Psoriasis, der Psoriasisarthritis und bei der Rheumatoiden Arthritis eine zentrale Rolle. Als Antipsoriatika und/oder Antirheumatika stehen 3 Präparate zur Verfügung: Ixekizumab (Taltz®) ein monoklonaler IgG4-Antikörper der an Interleukin-17A bindet. Secukinumab (Cosentyx®) ein humaner monoklonaler Antikörper, sowie Brodalumab (Kyntheum®) ein monoklonaler Antikörper der an den IL-17-Rezeptor bindet.

Mit dem Interleukin-23 (IL-23) kann therapeutisch ein weiteres „Masterzytokin“ attackiert werden. IL-23 spielt eine bedeutende Rolle im inflammatorischen Geschehen bei Psoriasis. Interleukin-23 (IL-23) ist ein heterodimeres, pleiotropes Zytokin das zur Interleukin-12-Familie gehört. Das Zytokin ist aus 2 Untereinheiten zusammengesetzt: der IL-12B Untereinheit (diese ist identisch mit IL-12p40 einer Subunit von Interleukin-12) und der IL23A Untereinheit (IL-23p19). Interleukin-23 beeinflusst aktivierend die Proliferation von T-Zellen (T-Helfer Zellen, Th-17 Zellen), NK-Zellen und möglicherweise von Makrophagen und Osteoklasten. Nach Bindung an seinen Rezeptor kommt es zur Aktivierung der JAK/STAT Signalkaskade und zur Triggerung der Phosphoinositid-3-kinase (PI3K) der RAC-alpha Serin/Threoninkinase (AKT) und von NF-kappaB. IL23 ist mitverantwortlich für Entzündungsprozesse bei Autoimmunerkrankungen, so bei rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, bei Psoriasis, Morbus Crohn u.a. Weiterhin spielt IL-23 eine pathogenetische Rolle beim allergischen Asthma bronchiale. Mit Guselkumab (Tremfya®) einem monoklonalen anti-Il-23 Antikörper, Risankizumab (Skyrizi® Zulassung in Kürze zu erwarten) ebenfalls einem monoklonalen anti-Il-23 Antikörper und Tildakizumab (Ilumetri®) einem monoklonalen Antikörper der selektiv an die p19-Unterheit von Interleukin 23 bindet, stehen 3 effektive Zytokinantagonisten zur Verfügung.

Der physiologische Gegenspieler: Eine Sonderstellung nimmt IL-10 ein. Interleukin-10 hemmt die Wirkung aktivierter T-Zellen und bremst damit die Produktion von Interferon-gamma. Das Zytokin agiert (vergleichbar mit den Interleukinen-4, -11 und TGF-beta) als sog. anti-inflammatorisches Zytokin, indem es die Makrophagenfunktion hemmt und somit überschießende Entzündungsreaktionen verhindert. In TH1-Zellen, nicht aber in TH2-Zellen, inhibiert es die Zytokinsynthese, z.B. von Interferon gamma, Interleukin-2, TNFbeta und des Chemokins CCL20. Somit hemmt Interleukin-10 die Bildung von Zytokinen der Th1-Antwort. Außerdem stimuliert Interleukin-10 zusammen mit Interleukin -2, Interleukin-4 und Interleukin -7 das Wachstum von Thymozyten und fördert die Differenzierung von zytotoxischen T-Lymphozyten (CD8+T-Zellen). Dieser Rückkopplungsmechanismus gewährleistet, dass sich eine Entzündung nicht ungehemmt perpetuiert und dass sie sich nach der Beseitigung des Erregers oder der Noxe wieder zurückbildet.

Die häufigsten UAWs der Anti-Interleukin-Therapien läßt sich aus der Proteinstruktur und dem immunsuppressiven Wirkmechanismus erklären. Da es sich um körperfremde Proteine handelt, können Überempfindlichkeitsreaktionen innerhalb von 24 Stunden oder auch wenigen Tagen nach der Verabreichung auftreten. Charakteristisch sind urtikarielle Exantheme, Pruritus, Angioödeme, Dyspnoe, Bronchospasmen oder Kreislaufprobleme. Selten sind anaphylaktische Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades (bis hin zum anaphylaktischen Schock).

Neutralisierende Antikörper: Möglich ist die Bildung neutralisierender Antikörper gegen die Interleukin-Antagonisten. Der Anteil dieser „seropositiven“ Patienten liegt meist < 5%. Neutralisierende Antikörper können die Wirksamkeit abschwächen.

Erhöhtes Infektionsrisiko: Die immunsuppressiven Eigenschaften der Interleukin-Antagonisten bedingen ein erhöhtes Risiko für Infektionen. Latente Infektionen wie Tuberkulose, Hepatitis B oder opportunistische Infektionen können reaktiviert werden. Somit gelten für die Interleukin-Antagonisten diese Infektionen als Ausschlusskriterium bzw. sind sie ein Grund, die Behandlung abzubrechen.

Risiko von malignen Tumoren:  Immunsuppressiva erhöhen potenziell das Risiko von malignen Tumoren. Diese Komplikation ist bisher nicht sicher abzuschätzen, die Studienzeiträume sind bisher zu kurz für eine endgültige Beurteilung.

• Tocilizumab (RoActemra®) humaner IL-6- Rezeptor- Antagonist; der selektiv an den IL-1-Rezeptor bindet. Zugelassene Indikationen: Rheumatoide Arthritis, in Kombination mit Methotrexat
• Anakinra (Kineret®) humaner Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis in Kombination mit Methotrexat.
• Canakinumab (Ilaris®) humaner anti-IL-1beta MAK; zugelassene Indikationen: CAPS, Gichtarthritis
• Basiliximab (Simulect®) murin-/human-chimärer anti-IL-2-Rezeptor-Antikörper, der an die α-Untereinheit des humanen IL-2-Rezeptors auf aktivierten T-Zellen bindet. Basiliximab verhindert damit das Andocken seines Liganden und damit die IL-2 vermittelte Proliferation der T-Zellen. Zugelassene Indikationen: Prophylaxe der akuten Transplantatabstoßung nach Nierentransplantation
• Clazakizumab (bisher keine Zulassung) gegen IL-6 gerichtete Antikörper Indikation: Prophylaxe der Transplantatabstoßung nach Nieren­transplantation
• Sarilumab (Kevzara®) bindet an den IL-6-Rezeptor: humaner, monoklonaler Antikörper der sich selektiv gegen den Interleukin (IL)-6-Rezeptor richtet und die IL-6 vermittelte Signalweiterleitung unterbricht. Indikation: Rheumatoide Arthritis.
• Sirukumab (Zulassung zurückgezogen) gegen IL-6-Rezeptor gerichtete Antikörper Indikation: Rheumatoide Arthritis
• Olokizumab (bisher keine Zulassung) humaner IgG4-anti IL-6-Rezeptorantikörper. Indikation: Rheumatoide Arthritis
• Siltuximab (Sylvant®) Anti-IL-6-AK; hemmt die pro-angiogenetischen Wirkung von IL-6 in der Mikroumgebung von soliden Tumoren. Indikation: bei erwachsenen Patienten mit multizentrischer Castleman-Krankheit (Multicentric Castleman’s Disease, MCD), die HIV (humanes Immundefizienz-Virus) -negativ und HHV-8 (humanes Herpesvirus-8) -negativ sind.
• Ustekinumab (Stelara®) humaner anti-IL-12/23 MAK; Indikationen: Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis
• Ixekizumab (Taltz®) monoklonaler IgG4-Antikörper der an Interleukin-17A bindet. Indikation Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen, aktive Psoriasis-Arthritis.
• Secukinumab (Cosentyx®) humaner monoklonaler Antikörper Indikation: humaner monoklonaler Antikörper der an Interleukin 17 bindet. Indikation: Uveitis, rheumatoide Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis.
• Brodalumab (Kyntheum®) monoklonaler Antikörper der an den IL-17-Rezeptor bindet. Indikation: mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis.
• Guselkumab (Tremfya®) monoklonaler anti-Il-23 Antikörper: Zugelassene Indikation:  mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis.
• Risankizumab (Skyrizi® Zulassung in Kürze zu erwarten) monoklonaler anti-Il-23 Antikörper: Indikation:  mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis.
• Tildakizumab (Ilumetri®): Monoklonaler Antikörper der selektiv an die p19-Unterheit von Interleukin 23 bindet. Indikation: mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis.

Die temporäre Blockade von Zytokinen bzw. deren Rezeptoren behebt jedoch nicht die Ursache der jeweiligen Entzündung. Eine Unterbrechung der Medikation führt meist zum Rezidiv. 

Bekannt ist, dass IL-6 und IL-1 die Bildung der hepatischen Cytochrom-P450-Enzyme (CYP450) supprimieren. Unter der Therapie Interleukin-Antikörpern wie Tocilizumab oder Canakinumab normalisierten sich die Enzymexpression. Nehmen Patienten zusätzlich Arzneimittel die durch CYP 3A4, 1A2 oder 2C9 metabolisiert werden (z.B. Atorvastatin, Calciumkanal-Blocker, Theophyllin, Warfarin, Phenytoin, Ciclosporin oder Benzodiazepine) so kann es zu Unterdosierungen kommen.

1. Blauvelt A (2016) Safety of secukinumab in the treatment of psoriasis. Expert OpinDrug Saf 15:1413-1420.
2. Dumusc A et al. (2015) Interleukin-1 as a therapeutic target in gout. Curr Opin Rheumatol 27:156-163.
3. Hartman J et al. (2014) Inflammation and atherosclerosis: a review of the role of interleukin-6 in the development of atherosclerosis and the potential for targeted drug therapy. Cardiol Rev 22:147-151.
4. Landmann EC et al. (2017) Pharmacological treatment options for cryopyrin-associated periodic syndromes. Expert Rev Clin Pharmacol 10:855-864.
5. Wcisło-Dziadecka D et al. (2016) Anti‑cytokine therapy for psoriasis - not only TNF‑α blockers. Overview of reports on the effectiveness of therapy with IL‑12/IL‑23 and T and B lymphocyte inhibitors. Postepy Hig Med Dosw (Online) 70:1198-1205.