Defensin, alpha 4

Das humane Alpha Defensin 4 gehört zu der großen Gruppe der antimikrobiellen Peptide (AMP), einer heterogene Gruppe von natürlich vorkommenden, als sog. "endogene Antibiotika" bezeichnete, kleine (< 100 Aminosäuren), kationische amphiphile, Peptide mit breiter mikrobizider Wirksamkeit. Antimikrobielle Peptide werden von Pflanzen, Bakterien, Insekten, wirbellosen Tieren und Vertebraten synthetisiert.

Humane antimikrobielle Peptide spielen bei der angeborenen, unspezifischen Immunabwehr (s.u. Immunität, angeborene) im Rahmen einer epithelialen Barrierefunktion bei Respirations-, Urogenital- und Gastrointestinaltrakt sowie der Haut eine tragende Rolle bei der Abwehr infektiöser Erreger. Sie stellen neben der zellulären epithelialen Barriere eine Art chemische Barriere dar. Neben ihren direkten antimikrobiellen Funktionen wirken sie als Inititiatoren inflammatorischer Prozesse.

Das humane Defensin alpha 4, auch humanes neutrophiles Peptid 4, HNP-4 bezeichnet,  ist ein humanes Protein das durch das DEFA4-Gen kodiert wird, das auf dem Chromosom 8 p23.1 in einem Gen-Cluster, zusammen mit anderen AMP-Genen, lokalisiert ist.  Die Mitglieder der Defensin-Familie sind in ihrer Proteinsequenz sehr ähnlich aufgebaut und werden durch ein konserviertes Cystein-Motif unterschieden.

Das Gen DEFA4 unterscheidet sich von anderen Defensin-Genen durch ein besonderes 83-Basensegment das wahrscheinlich das Resultat einer Duplikation innerhalb der kodierenden Region ist. Das von diesem Gen kodierte Protein, Defensin alpha 4, inhibiert die Corticotropin-stimulierte Produktion von Kortikoiden.

Alpha-Defensin 4 wird v.a. in neutrophilen Granulozyten gebildet und ist dort auch nachweisbar. Es verfügt über antimikrobielle und antivirale (in vitro hemmt das humane -neutrophile- Alpha-defensin 4  die Aktivität von HIV-1) Eigenschaften. Es wird angenommen dass alle (neutrophile) Alpha Defensine Erreger durch  Porenbildung in der Zellwand bekämpfen wodurch es zu einem Verlust der Membranstabilität und letztlich zum Absterben des Erregers kommt (s.u. antimikrobielle Peptide).

Weitere biologische Funktionen des Defensin alpha 4:

Bei Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie (CML), die auf Imatinib positiv ansprachen,  wurde eine nachhaltige Verminderung des Defensins alpha 4 und der  Defensine alpha 1-3 nachgewiesen. Bei Imatinib-resistenten Rezidiven der Erkrankung  kam es hingegen zu einem dramatischen Anstieg dieser Peptide, wobei dies das Defensin alpha 4 nur in geringerem Maße betraf (Etienne G et al.2011).

Das humane alpha Defensin 4 wurde als “Corticostatin” zuerst in neutrophilen Granulozyten isoliert. Das Defensin ist ein Gegenspieler von ACTH (Singh et al.1988) und hemmt die ACTH-abhängige Kortikosteroid-Produktion.

1. Bdeir K et al. (2010) Neutrophil alpha-defensins cause lung injury by disrupting the capillary-epithelial barrier. Am J Respir Crit Care Med 181:935-946.
2. Etienne G et al.(2011) α-defensin 1-3 and α-defensin 4 as predictive markers of imatinib resistance and  relapse in CML patients. Dis Markers 30:221-227.
3. Palfree RG et al. (1993) The gene encoding the human corticostatin HP-4 precursor contains a recent 86-base duplication and is located on chromosome 8. Endocrinol
4. Salzman NH et al. (2010) Enteric defensins are essential regulators of intestinal microbial ecology. Nat Immunol 11:76-83.
5. Singh A et al. (1988) Structure of the novel human granulocyte peptide with anti-ACTH activity. Biochem Biophys Res Commun 155: 524-529.
6. Wilson SS et al. (2013) Antiviral mechanisms of human defensins. J Mol Biol 425:4965-4980.
7. Zhao L et al. (2014) Defensins in innate immunity. Curr Opin Hematol 21:37-42.
8. Wu  Z et al. (2005) Human neutrophil alpha-defensin 4 inhibits HIV-1 infection in vitro. FEBS Lett 579:162-166.