IgG4-assoziierte Autoimmunpankreatitis K86.1

Seltene, zu den IgG4-assoziierten Autoimmunerkrankungen zugehörige, autoimmunologisch induzierte chronische Pankreatitis. Häufig mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert (Kazaki K et al. 2018).

Typ 1: lymphoplasmozytischer Typ 1 (LPSP = lymphoplasmozytische sklerosierende Pankreatitis); in 30% der Fälle Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen und mit einer retroperitonealen Fibrose. Ig4 i.S. oft erhöht. Nur dieser Typ gehört zu den IgG4-assoziierten Erkrankungen. Gutes Ansprechen auf Glukokortikoide.

Typ 2: (IDCP = idiopathic duct-centric chronic pancreatitis; seltener); der Typ 2 ist eine eigene Entität mit einer anderen Pathophysiologie. In 30% der Fälle Assoziation mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Gutes Ansprechen auf Glukokortikoide.

Etwa 2% der Fälle von chronischer Pankreatitis; Eine AIP findet bei circa 2,6 % der Patienten, die unter Karzinomverdacht operiert wurden. 

Derzeit noch ungeklärt. Möglicherweise spielt eine "molekulare Mimikry" eine Rolle, das heißt eine Kreuzreaktivität von bakteriellen Peptidsequenzen, z.B. der Ubiquitinligase von Helicobacter pylori mit körpereigenen Proteinen, was die Induktion einer Th1-Antwort induiert. Die Persistenz der auslösenden Pathogene könnte dann zu einer Th2- und Treg-vermittelten Immunantwort und zur IgG4-assoziierten Erkrankung führen.

Eine entscheidende Rolle nehmen hierbei die plasmazytoide dendritische Zellen (pDC) ein. Diese sind in der Lage, große Mengen an Typ-1-Interferonen (IFN-I) zu produzieren. Sie nehmen eine nützliche Rolle bei der Abwehr von Virusinfektionen ein. Eine übermäßige Aktivierung der pDC führt zu einer (eosinophilen) Inflammation gefolgt von einer starken Fibrose.

Die dabei freigesetzten Zytokine (z.B. Interleukin-4, TGF-beta1) bedingen wahrscheinlich die für IgG4-assoziierte Erkrankungen typische Organfibrose. 

Unlängst konnten bei etwa 50% der Patienten mit AIP Antikörper gegen Laminin 511-E8 nachgewiesen werden (Shiokawa M et al. 2018).

Vorwiegend in Asien auftretend.

AIP1-Paitenten waren in einer größeren Kohortenstudie älter als AIP2-Paitenen (54.4 versus 40.8 Jahre). Darüberhinaus wiesen 85.0% der AIP1 Patienten  eine IgG4-assoziierte autoimmunologische Cholangitis (AIC) auf. 18.8% der AIP2 Patienten litten an einem „Overlap“ mit einer Colitis ulcerosa (Buechter M et al. 2017).

Klinische  Zeichen der chronischen Pankreatitis:

• chronischer rezidivierender Schmerz, der nicht kolikartig ist (DD Gallenkolik) und Stunden bis Tage andauernd kann.  
• Nahrungsmittelintoleranz (Übelkeit und Erbrechen)
• Maldigestion mit Gewichstabnahme, Fettstühle, Meteorismus, Diarrhö (Symptome treten erst dann auf, wenn die exokrine Pankreasfunktion auf 10% der Norm vermindert ist.

In der Akutphase ist das Pankreas im transabdominalen Ultraschall beziehungsweise in der Endosonographie (EUS) bei 40 % der Patienten diffus, wurstförmig vergrößert (MRT in Abbildung dasselbe im CT) mit verringerter Echogenität und sehr schlankem Pankreasgang.

In 60 % zeigt sich ein Herdbefund (bis 50 mm). In diesen Fokusbereichen kann die Abgrenzung zum Pankreaskarzinom schwierig sein. Der Pankreasgang kann auch langstreckig oder segmental stenosiert sein.

Bei Verdacht auf AIP kann die endoskopisch retrograde Pankreatikographie (ERP) zur Primärdiagnostik eingesetzt werden.

4 Kernkriterien in der ERP wurden für die Diagnose einer autoimmunen Pankreatitis erarbeitet:

1. Striktur beziehungsweise Verengung des Pankreasgangs über mehr als ein Drittel seines Verlaufes
2. keine Gangdilatation > 5 mm proximal der Struktur
3. multiple Strikturen/Engstellen
4. vom stenosierten Hauptgang rechtwinklig abgehende Nebengänge mit Kontrastmittelfüllung.

Evtl. ANA+, AK gegen Carboanhydrase II.

Erhöhte IgG4-Werte im Serum finden sich bei 63 % der Patienten mit einer AIP Typ 1 und bei 23 % der Patienten mit AIP Typ 2.

Akute Pankreatitis ohne ersichtliche Ursache,

Assoziation mit anderen Autoimmunphänomenen (Arthritiden, Autoimmunhepatitis, Autoimmun-Thyreoiditis etc.), breitbasiger gamma-Globulin-Peak in der Elektrophorese, Serum-IgG4-Spiegel: bei Typ 1 erhöht, bei Typ 2 nicht erhöht; Antikörper gegen Carboanhydrase II und Lactoferrin.

Sonographie: “wurstförmige” Verdickung des Organs mit homogenem, relativ echoarmem Parenchym.

Diagnostisch entscheidend ist die histopathologische Untersuchung von Pankreasgewebe: histologisch beim Typ 1 lymphoplasmozelluläre Infiltration mit Fibrosierungsneigung, IgG4-positive Plasmazellinfiltration., beim Typ 2 granulomatöse Entzündungen und Epithelzelldefekte der Ausführgänge.

Gutes Ansprechen auf Glukokortikosteroide (Rana SS et al. 2018). Beim Typ 1 treten – im Gegensatz zum Typ 2 –  häufig Rezidive auf.

In diesem Fall additiv Immunmodulatoren (z. B. Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Mycophenolatmofetil).

Alternativ: Rituximab bei Rezidiven des Typ 1.

Zu den IgG4-assoziierten Erkrankungen werden u.a. folgende Erkrankungen gezählt:

• Primär sklerosierende Cholangitis
• Mikulicz-Syndrom (Sialadenitis)
• Sjögren-Syndrom
• Riedel-Struma
• Retroperitoneale Fibrose (Morbus Ormond)
• Granuloma faciale
• Eosinophile angiozentrische Fibrose

1. Buechter M et al. (2017) Outcome and Genetic Factors in IgG4-Associated Autoimmune Pancreatitis and Cholangitis: A Single Center Experience. Gastroenterol Res Pract 2017:6126707.
2. Kazaki K et al. (2018) Current Concept of Autoimmune Pancreatitis and IgG4-related Disease. Am J Gastroenterol  doi:10.1038/s41395-018-0184-7.
3. Minaga K et al. (2021) Plasmacytoid Dendritic Cells as a New Therapeutic Target for Autoimmune Pancreatitis and IgG4-Related Disease. Front Immunol 12:713779.
4. Shiokawa M et al. (2018) Laminin 511 is a target antigen in autoimmune pancreatitis. Sci Transl Med 10(453).
5. Sulieman I et al. (2018) IgG4-related disease mimicking pancreatic cancer: Case report and review of the literature. Int J Surg Case Rep 50:100-105.
6. Tahir M et al. (2018) Type-1 Seronegative Autoimmune Pancreatitis: A Rare Case of  Autoimmune Pancreatitis with Sclerosing Cholangitis and Hashimoto's Disease. Cureus 10:e2624.
7. Rana SS et al. (2018) . Clinical profile and treatment outcomes in autoimmune pancreatitis: a report from North India. Ann Gastroenterol 31:506-512.