Essentielle Thrombozythämie D47.3

Die „Essentielle Thrombozythämie“ (ET), auch primäre Thrombozythämie genannt, gehört neben der primären Myelofibrose (PMF) und Polycythaemia vera (PV) zu den chronischen myeloproliferativen Neoplasien (MPN). Sie kennzeichnet sich durch eine vermehrte Proliferation der megakaryozytären Zellreihe. Leitbefund ist die konstante und meist langsam progrediente Erhöhung der peripheren Thrombozytenzahl. Im Knochenmark sind die Megakaryozyten stark vermehrt, oft deutlich vergrößert. Sie sind in lockeren Gruppen gelagert. Die Kerne sind hyperlobuliert oder hirschgeweihartig verändert.

Die ET ist eine Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle. Sie ist durch eine Zytokin-unabhängige Steigerung der Megakaryopoese im Knochenmark und durch die vermehrte Freisetzung von Thrombozyten in das periphere Blut gekennzeichnet. Infolge des Nachmöglichkeiten krankheitsassoziierter Genmutationen (Treiber- oder „Driver“-Mutationen), können heute mehrere molekulare Subtypen mit prognostischer Relevanz und unerschiedlichen Therapieansätzen unterschieden werden. Es ist anzunehmen, dass die Treiber-Mutationen bereits in der Kindheit erworben werden. Dies bedeutet , dass die Latenz bis zum Auftreten der MPN mehrere Jahrzehnte betragen kann (Williams N et al. 2020).

Die häufigste genetische Aberration ist die Mutation JAK2V617F (Januskinase 2 – in 50 – 60%), gefolgt von CALR (Calreticulin -in 30 – 35%)- und Thrombopoietinrezeptor (MPL in 3%)-Mutationen (Tefferi A et al. 2018). Die Überlappung der genetischen Aberrationen bei den verschiedenen Entitäten der „chronischen myeloproliferativen Neoplasien (MPN)“ bestätigt die pathogenetische und klinische Verwandtschaft dieser Erkrankungen. Bei einzelnen Patienten finden sich JAK2- (z.B. R683G) oder MPL-Mutationen (z.B.S204P) außerhalb der Hotspots (Grinfield J et al. 2018).

Bei 10-12% der ET-Patienten kann keine der drei Mutationen (JAK2, CALR, MPL) nachgewiesen werden (triple negative).

Neben den diagnostisch relevanten „Driver“-Mutationen können weitere Mutationen mit der Essentiellen Thrombozythämie assoziiert werden: Diese betreffen u.a. die Gene TP53, ASXL1, IDH1/2, RAS, EZH2, PPM1D. Sie können die individuelle Prognose beeinflussen,  sind jedoch nicht MPN spezifisch (sie werden bei einer ganzen Reihe von myeloischen Neoplasien gefunden (Grinfield J et al. 2018).

Für ET charakteristisch sind neben den Laborpathologien Mikrozirkulationsstörungen im Bereich der Finger und Zehen (Erythromelalgie) oder des Gehirns (Seh- oder Sprachstörungen, Schwindel, Migräne). Die ET kann in eine Myelofibrose (post-ET MF) übergehen. Der Prozentsatz ist bei der sog. wahren (histologisch bestätigten) ET wahrscheinlich sehr gering. Bei einzelnen JAK2-positiven Patienten geht die ET im Verlauf in eine Polycythaemia Vera über. Erstes Zeichen ist der langsame Anstieg des Hämatokrits bei den regelmäßigen Blutbildkontrollen. Einzelne Patienten berichten gleichzeitig vom erstmaligen Auftreten des PV-typischen aquagenen Pruritus.

Der Übergang einer ET in ein MDS/akute Leukämie ist selten. Da medikamentöse Therapien wie Hydroxyharnstoff oder Busulfan das Risiko eines Überganges möglicherweise erhöhen, sollten sie mit Vorsicht angewendet werden (Lengfelder E et al.2007).

Die häufigste und am meisten gefürchtete Komplikation der ET stellen Thrombosen im venösen und arteriellen System dar. Arteriell: v.a. Verschlüsse der Koronararterien (Myokardinfarkt) und der hirnversorgenden Arterien (Schlaganfall).

Venös: Venenthrombosen der unteren Extremitäten; auch venöse Thrombosen der großen Oberbauchgefäße (Pfortader-, Leber-, Milz-, Mesenterialvenen) und zerebrale Thrombosen (z.B. Sinusvenenthrombose. Gleichzeitig sind hämorrhagische Komplikationen möglich (bedingt durch einen sekundären von Willebrand Faktor-Mangel)

ET und Haut:

PVkann mit einem aquagenen Pruritus assoziiert sein.

Nach Ausschluß einer sekundären Thrombozythämie erfolgt eine molekulargenetische Mutationsanalyse (Überprüfung einer JAK2V617F-Mutation; bei Vorliegen ist eine MPN als Ursache der Thrombozytenerhöhung bewiesen; bei fehlendem Nachweis Überprüfung einer Calreticulin-Mutation; falls negativ, Überprüfung einer MPLW515K/L. Sind auch diese nicht vorhanden, Ausschluss einer CML (diese kann sich in seltenen Fällen initial als Thrombozythämie äußern) durch Überprüfung des bcr-abl-Onkogens.

Da einer JAK2-, CALR- oder MPL-positiven Thrombozythämie eine ET, aber auch eine Myelofibrose zugrunde liegen kann, dient die anschließende Knochenmarkpunktion der Differentialdiagnose von essentieller Thrombozythämie, präfibrotischer Myelofibrose, und Myelofibrose im fibrotischen Stadium. Im peripheren Blutausstrich sind die Thrombozyten bei über 90% der Patienten morphologisch verändert, d.h. vergrößert und unterschiedlich groß.

Leitbefund ist die konstante und häufig langsam progrediente Erhöhung der peripheren Thrombozytenzahl.

Knochenmark: starkeVermehrung der Megakaryozyten; diese sind oft deutlich vergrößert mit hyperlobulierten oder hirschgeweihartigen Kernen; sie sind in lockeren Gruppen gelagert.

Die Diagnose der ET wird auf der Basis der aktuellen WHO-Kriterien (2016) gestellt, die um die neuen molekulargenetischen Resultate ergänzt wurden (Arber DA et al.2016).

Kriterien der WHO zur Diagnose der Essentiellen Thrombozythämie (Arber DA et al.2016).

Hauptkriterien:

• Anhaltende Plättchenzahl > 450.000/µl
• Knochenmarkhistologie: Proliferation hauptsächlich der Megakaryozytenlinie mit erhöhten Zahlen vergrößerter reifer hyperlobulierter Megakaryozyten. Keine signifikante Erhöhung oder Linksverschiebung der Granulopoese oder Erythropoese. Keine oder geringe Zunahme (Grad 0-1) der Retikulinfasern.
• WHO Kriterien für eine BCR-ABL1-positive chronisch myeloische Leukämie, Polyzythämia vera, primäre Myelofibrose oder andere myeloische Neoplasien sind nicht erfüllt
• Nachweis einer JAK2V617F-, Calreticulin- oder MPL-Mutation

Nebenkriterien:

• Vorkommen eines anderen klonalen Markers
• Kein Hinweis auf reaktive Thrombozytose

Die Diagnose ET erfordert alle 4 Hauptkriterien oder die ersten 3 Hauptkriterien und 1 Nebenkriterium.

Bei der Abklärung einer anhaltenden Thrombozytenerhöhung ist zunächst  eine Entzündungs- oder Eisenmangel-bedingte sekundäre Thrombozytose durch Bestimmung des CRP- und Ferritinwertes auszuschließen.

Molekulargenetische Differenzierung der ET von der präfibrotischen Myelofibrose (Pat. mit ET haben eine nahezu normale Lebenserwartung; sie weisen weniger Transformationen in eine Myelofibrose bzw. ein MDS bzw. AML und eine geringere Blutungsneigung unter Acetylsalicylsäure (ASS) als Patienten mit präfibrotischer Myelofibrose auf  (Barbui T et al. (2012). Auch weitere MPN sollten in die Differentialdiagnose einbezogen werden, insbesondere bei JAK2-Positivität die PV (Messung des Erythropoietinspiegels, Knochenmarkhistologie) oder die seltene Entität MDS/MPN mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (früher als refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (RARS-T) bezeichnet).

Bei ‚triple‘ negativen RT-Fällen, sind seltenere Formen von myeloischen Neoplasien (z.B. MPN unclassifiable, myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm unclassifiable, Mastozytose u.a.) auszuschließen. Weiterhin auch reaktive Blutbildveränderungen.

Eine kurative Therapie steht bisher nicht zur Verfügung. Die Wahl der Behandlung der ET ist immer ein Kompromiss zwischen der Reduktion ET-bedingter Beschwerden bzw. Komplikationen (Primär- bzw. Sekundärprophylaxe) einerseits und dem Auftreten medikamentös bedingter Nebenwirkungen andererseits. Aufgrund des sehr unterschiedlichen individuellen klinischen Verlaufes orientiert sich die Behandlung am Vorhandensein von Risikofaktoren .

Prinzipiell wird zwischen antiaggregierender und zytoreduktiver Therapie unterschieden:

• Antiaggregierende Behandlung mit ASS (50-100 mg/Tag)
• Zytoreduktive Behandlung mit Hydroxyurea (Hemmung der Bildung von Thrombozyten, Erythrozyten und Granulozyten)

Thrombozytenreduzierende Behandlung mit Anagrelid (Hemmung der Bildung von Thrombozyten)

Zytoreduktive Behandlung mit pegyliertem Interferon-alpha (off label)

Eine antiaggregierende Therapie ist bei Mikrozirkulationsstörungen indiziert. Subgruppen von ET-Patienten profitieren evtl. von einer Therapie mit ASS zur Prophylaxe von Thrombosen.

Bei einer zytoreduktiven Therapie wird eine Absenkung der Thrombozytenzahl unter 400.000/µl angestrebt. Bei allen Therapieformen ist in der Regel eine dauerhafte Therapie erforderlich. Die Dosierung erfolgt nach individuelle angepasst.

Thrombozytenaggregationshemmer: ASS in einer Dosierung von 50 bis 100 mg/Tag bei Vorliegen von Mikrozirkulationsstörungen wie Erythromelalgie, Sehstörungen u.a. Kontraindikationen für eine Aspirintherapie sind eine hämorrhagische Diathese oder ein anamnestisch bekanntes gastrointestinales Ulkusleiden.

Aspirin wird bei sehr hohen Thrombozytenzahlen (> 1.000.000/µl bis 1.500.000/µl oder höher) nicht empfohlen, da der häufig beobachtete Verlust hochmolekularer von-Willebrand-Faktor-Multimere zu einer vermehrten Blutungsneigung führen kann. Der vWF-Mangel wird durch die Bestimmung des Ristocetin-Kofaktors bzw. der vWF-Aktivität quantifiziert. Unter einem Wert von 30% sollte Aspirin nicht mehr eingenommen werden.

Risiko- und altersadaptierte zytoreduktive Therapieoptionen

Hochrisiko-ET: Bei Hochrisikopatient besteht eine Indikation zur zytoreduktiven Behandlung. Als Erstlinientherapie ist Hydroxyurea zugelassen (Anfangsdosis von 20 mg/kgKG; Maximaldosis von 40 mg /kg KG). Limitierend können eine therapieinduzierte Anämie und/oder Leukozytopenie sein. 

Alternativ: versch. Anagrelid-Präparate in einer Tagesdosierung von 0,5 bis 2,0 mg. Anagrelid wird seit 30 Jahren für die Behandlung der ET eingesetzt. Die Nebenwirkungsrate (Kopfschmerzen, Palpitationen) ist begrenzt.

Pat < 60 Jahre: eher zurückhaltendes Therapieregime (unter Hydroxyurea-Behandlung potenzielle Erhöhung des Risikos einer sekundären Leukämie oder anderer Neoplasien (z.B. Basalzellkarzinome, Keratoakanthome, Plattenepithelakrzinome). Gfls. Einsatz nicht-leukämogener Substanzen wie Anagrelid oder Interferon-alpha.

Pat: <40Jahre (etwa 20% der ET-Patienten): kennzeichnend sind häufig höhere Thrombozytenwerte, ausgeprägtere Splenomegalie, häufiger Calreticulin-Mutationen und weniger arterielle Komplikationen (Szuber N et al. 2018). Es besteht bei diesem Kollektiv eine Neigung zu venösen Thrombosen in ungewöhnlichen Lokalisationen (Budd-Chiari Syndrom, Mesenterialvenenthrombose, Zerebralvenenthrombose) (Ianotto JC et al. 2019).

Interferon-alpha: Interferon-alpha ist ebenfalls zytoreduktiv wirksam und wird seit vielen Jahren bei ET eingesetzt. Pegyliertes Interferon-alpha ist bzgl. seines Nebenwirkungs- und Wirkungsspektrum konventionellem Interferon-alpha vorzuziehen. Interferon-alpha ist für die Therapie der ET nicht zugelassen und nur im ‚Off label use‘ einsetzbar.

Ruxolitinib: Der JAK-2-Inhibitor Ruxolitinib ist für die Therapie der ET nicht zugelassen. Wird derzeit in Studienprotokollen eingesetzt.

Niedrigrisiko-ET:  Bei Niedrigrisiko-Patienten mit ET ist ein erhöhtes Risiko thromboembolischer Komplikationen mit 2 Ereignissen auf 100 Patientenjahre nicht belegt. Der Nutzen einer zytoreduktiven Therapie oder der Einnahme von ASS ist nicht gesichert. Empfohlen ist eine wait-und watch -Therapie.

Intermediärrisiko-ET: Bei fehlenden Kontraindikationen wird der Einsatz von niedrig dosiertem ASS empfohlen.

Um für den individuellen Patienten eine adäquate Behandlungsstrategie festzulegen, wird zunächst eine Risikostratifikation vorgenommen. Als Risikofaktoren (jeweils ein Punkt für jeden Risikofaktor) für das Auftreten von thromboembolischen und hämorrhagischen Komplikationen gelten derzeit nach dem konventionellen Risiko-Score, der in mehreren ET-Studien verwendet wurde:

• Anamnestisch bekannte thrombembolische Komplikationen oder schwere Blutungen
• Alter über 60 Jahre (es wird diskutiert, das Alter auf 65 Jahre anzuheben, d.h. das biologische Alter mehr zu berücksichtigen)
• Thrombozytenzahlen höher als 1.500.000/µl

Der Hochrisikopatienten gelten ET-Patienten, bei denen mindestens einer der 3 genannten Faktoren (Alter über 60 Jahre, thromboembolische bzw. schwere Blutungskomplikationen, Thrombozytenzahl >1.500.000/µl) vorliegt. Als Niedrig-Risiko-Patienten gelten Patienten, bei denen keiner dieser Risikofaktoren vorliegt (mit Ausnahme von Mikrozirkulationsstörungen).

Daneben werden auch Patienten mit Intermediärrisiko definiert, die zwar nicht der Hochrisikogruppe zuordenbar sind, aber andere vaskuläre Risikofaktoren (arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Nikotinabusus, positive Thrombophiliemarker) aufweisen. Die molekulare Charakterisierung der MPN (einschließlich der ET) im Verlaufe der vergangenen Jahre zeigt, dass molekulare Parameter Einfluss auf das klinische Erscheinungsbild und die Prognose haben können. So haben bei der ET CALR-positive Patienten im Allgemeinen höhere Thrombozytenzahlen, aber ein geringeres Thromboserisiko als JAK2V617F-positive (Nangalia J et al.2013). Genetische Faktoren (somatische Mutationen), die das Überleben von Patienten mit ET ungünstig beeinflussen können, sind SH2B3, SRSF2, U2AF1, TP53, IDH2 und EZH2.

Klinische (Befragung des Patienten bezüglich ET-spezifischer Symptome) und Laboruntersuchungen, komplettes Blutbild: Abstände abhängig von der Therapieform und der Therapiephase sowie dem individuellen Verlauf der Erkrankung. In der Initialphase der Therapie kurzfristig, alle 1-2 Wochen; nach Erreichen einer stabilen Phase in der Regel zwischen 4 und 12 Wochen.

Später halbjährliche Kontrollen des klinischen Status und der Laborbefunde (einschließlich Morphologie des Blutausstriches) unter Berücksichtigung zu erwartender Therapienebenwirkungen und Komplikationen der Erkrankung.

Jährlich Ultraschalluntersuchung des Abdomens (mit Ausmessung der Milz in 3 Ebenen zur Milzvolumenbestimmung).

Knochenmarkverlaufsuntersuchungen zur Erfassung der seltenen Übergänge in eine akute Leukämie oder Myelofibrose richten sich nach dem individuellen Verlauf (Blutbild, Milzgröße). Sie sind bei Verdacht auf Akzeleration des Krankheitsverlaufes sinnvoll.

SARS-COV2:  Ein aktuelles Problem betrifft die SARS-COV2 (Corona-Infektion) bei gleichzeitigem Vorliegen einer MPN: nach den Daten einer retrospektiven Studie haben ET-Patienten das höchste Thromboserisiko unter den MPN-Patienten, wenn sie eine COVID-Infektion erleiden (Barbui T et al.(2021).

1. Arber DA et al.(2016) The 2016 revision of the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127: 2391-2405.
2. Barbui T et al.(2021) Among classic myeloproliferative neoplasms, essential thrombocythemia is associated with the greatest risk of venous thromboembolism during COVID-19. Blood Cancer J 11:21
3. Barbui T et al. (2012) Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood 120:5128-5133.
4. Grinfield J et al. (2018) Classification and personalized prognosis in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med 379:1416-1430
5. Ianotto JC et al. (2019) Myeloproliferative neoplasms in patients below 25 years-old at diagnosis: A retrospective cooperative work from the ESH-SWG MPN group. Vortrag im Rahmen der European Working Group for Philadelphia-Chromosome negative MPN, EHA24, 2019
6. Lengfelder E et al.(2007) Essenzielle Thrombozythämie – klinische Bedeutung, Diagnostik und Therapie. Dt. Ärzteblatt 104:2341-2346.
7. Nangalia J et al.(2013) Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med 369: 2391-2405.
8. Petrides PE (2006) Primäre Thrombozythämie. Diagnose und Therapie. Med Klinik 101:624-634.
9. Szuber N et al. (2018) Myeloproliferative neoplasms in the young: Mayo Clinic experience with 361 patients age 40 years or younger. Am J Hematol 93:1474-1484.
10. Tefferi A et al. (2018) Essential Thrombocythemia Treatment Algorithm. Blood Cancer Journal 8:2
11. Williams N et al. (2020) Driver Mutation Acquisition in Utero and Childhood Followed By Lifelong Clonal Evolution Underlie Myeloproliferative Neoplasms. Blood ASH, LBA-1