Januskinase 2

JAK2 ist das Akronym für Januskinase 2. Die Januskinasen gehören zu der Familie der Tyrosinkinasen. Januskinasen nehmen eine Schlüsselrolle im JAK-STAT-Signalweg ein. Das kodierende gleichnamige Gen JAK2 ist auf wird auf Chromosom 9  Genlokus 9p24.1 lokalisiert.

JAK2 ist eine „Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase“, die an verschiedenen Prozessen wie Zellwachstum, Entwicklung, Differenzierung oder Histonmodifikationen beteiligt ist. Vermittelt wesentliche Signalereignisse sowohl in der angeborenen als auch in der adaptiven Immunität. Im Zytoplasma spielt sie eine zentrale Rolle bei der Signaltransduktion durch ihre Assoziation mit Typ-I-Rezeptoren wie Wachstumshormon (GHR), Prolaktin (PRLR), Leptin (LEPR), Erythropoietin (EPOR), Thrombopoietin (THPO); oder Typ-II-Rezeptoren einschließlich IFN-alpha, IFN-beta, IFN-gamma und mehrere Interleukine.

Nach Bindung an den Rezeptor kommt es zu einer Dimerisierung und Aktivierung des Rezeptors. 2 JAK2-Moleküle phosphorylieren sich gegenseitig (Autophosphorylierung), und steigern dadurch die Aktivität ihrer Kinase-Domänen. Die aktivierten JAKs phosphorylieren Tyrosin-Residuen am Rezeptor, an die nun Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT)-Proteine binden können.

Phosphorylierte STATs bilden dann Homodimere oder Heterodimere und translozieren in den Zellkern, um die Transkription mehrerer essentieller Gene, die an der Modulation der Erythropoese beteiligt sind zu initiieren.  Darüber hinaus vermittelt JAK2 die Angiotensin-2-induzierte ARHGEF1-Phosphorylierung.

Wachstumsfaktoren wie TGF-beta 1 induzieren ebenfalls die Phosphorylierung und Aktivierung dieser Kinase und die Translokation von nachgeschalteten STAT-Proteinen in den Zellkern, wo sie die Gentranskription beeinflussen. Mutationen in diesem Gen werden mit zahlreichen entzündlichen Erkrankungen und Malignomen in Verbindung gebracht.

JAK2 ist an zahlreichen Vorgängen der Zellproliferation und Differenzierung beteiligt. Eine wichtige Position nimmt diese Kinase im Rahmen von Signaltransduktion des Immunsystems ein. Eine Dysregulation der IL6/JAK2/STAT3-Signalwege führt zu einer erhöhten zellulären Proliferation und zu myeloproliferativen Neoplasmen von hämatopoetischen Stammzellen.

Die JAK2-V617F-Punktmutation kommt innerhalb der myeloproliferativen Erkrankungen mit unterschiedlicher Häufigkeit vor. Besonders bei der Polycythaemia vera findet sich die JAK2-Mutation in 95 %, sowie in 50–60 % aller Patienten mit einer Essentiellen Thrombozythämie und einer primären Myelofibrose. Ein Verlust von JAK2 während der Embryogenese ist letal.

Mutationen im JAK2-Gen werden mit zahlreichen entzündlichen Erkrankungen sowie mit Malignomen in Verbindung gebracht. Die JAK2-V617F-Punktmutation kommt bei versch. myeloproliferativen Erkrankungen vor. In 95 % der Fälle ist sie nachweisbar bei der Polycythaemia vera . In 50–60 % aller Patienten bei der Essentiellen Thrombozythämie und der primären Myelofibrose.

Inflammatory bowel disease (IBD): Weiterhin ist die JAK2- V617F-Punktmutation an der Pathogenese von IBD beteiligt (Asadzadeh-Aghdaei H et al. 2019).

Eine nicht-synonyme Mutation in der Pseudokinase-Domäne des JAK2-Gens unterbricht die inhibitorische Wirkung der Domäne und führt zu einer konstitutiven Tyrosin-Phosphorylierungsaktivität und einer Hypersensitivität gegenüber Zytokin-Signalwegen.

Nachweislich ist eine Assoziation zwischen der JAK2 V617F-Mutation und verschiedenen Formen der Thrombose. Diese Assoziation ist vergleichbar mit der Assoziation zwischen vererbten Risikofaktoren (Faktor V Leiden) und thrombotischen Ereignissen, jedoch mit einer geringeren Prävalenz der Mutation (Zerjavic K et al. 2010).

Pharmakologisch lässt sich JAK2 als Angriffspunkt nutzen. Der Januskinase-Inhibitor Ruxolitinib wurde bereits 2012 zur Behandlung von Polycythaemia vera und Myelofibrose zugelassen. Ein weiterer Inhibitor der Januskinase2 ist Baricitinib, der zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt wird.