Waardenburg-Syndrom (Übersicht) E70.32

Erstbeschreibung 1948 durch den niederländischen Augenarzt und Genetiker Petrus Johannes Waardenburg (1886-1979); Klein 1947; 

Gruppe sehr seltener, kongenitaler, autosomal-dominanter (Ausnahme: WS Typ-IV: autosomal-rezessive Vererbung) vererbter Fehlbildungssyndrome mit variabler Penetranz und Expressivität von Fehlbildungen im Augenbereich, Innenohrschwerhörigkeit bis Taubheit, Dyschromie.
Typ III (häufigste Typ) wird als Klein-Waardenburg-Syndrom (MIM 148820) bezeichnet.

Nach genetischen und klinischen Kriterien werden 4 Haupttypen des Waardenburg-Syndroms (WS) unterschieden (WS1-WS4):

• Typ I: Mutation auf dem Genlokus 2q35.
• Typ II: (mit den Unterformen: WS2A, WS2B, WS2C, WS2D) Mutationen auf den Genloci 3p14.1-p12.3, 1p21-p13.3, 8p23, 8q11 (SNAI2-Gen).
• Typ III (Klein-Waardenburg-Syndrom): Mutation auf dem Genlokus 2q35.
• Typ IV (Waardenburg-Shah- und Waardenburg-Hirschsprung-Syndrom): nachgewiesene Mutationen auf den Genloci 13q22, 22q13, 20q13.2-q13.3.

Typ I und III werden durch Mutationen im PAX3-Gen verursacht. Das Gen kodiert unter anderem für ein Protein, das an der Regulation des Transkriptionsfaktors MITF (Microphthalmie-assoziierter Transkriptionsfaktor) beteiligt ist. MITF ist an der Regulation der Melanozytenentwicklung beteiligt, die bei allen bekannten Waardenburg-Syndromen gestört ist.

Beim Typ II (WS II A) wird eine Mutation direkt im MITF-Gen gefunden. Beim WSIIB ist bisher lediglich der DNA-Locus bekannt (WSIIB: 1p21-p13.3, WSIIC), in dem es zu Mutationen kommt. Dem WSIIE liegt eine Genmutation im SOX10-Gen zugrunde.

Das WS IV wird autosomal-rezessiv vererbt. Nachgewiesen wurden Mutationen der Endothelin-3- und Endothelin-B-Rezeptor-Gene sowie des SOX10-Gens, beides Gene die für die Neuralleistendifferenzierung zuständig sind. Hinzu kommt eine Aganglionose des Kolons (ähnlich wie beim M. Hirschsprung).

Eine seltene Variante des Typ IV ist das ABCD-Syndrom, der ursächlich eine homozygote Mutation im EDNRB-Gen (Endothelin-Rezeptorgen-B)zugrunde liegt.

Prävalenz liegt bei 1:42.000; etwa 1-3% aller kongenitalen Fälle von Taubheit sind auf das Waardenburg-Syndrom zurückzuführen. 

Die Innenohrschwerhörigkeit des Waardenburg-Syndroms beruht auf Defekten bei der Gewebsynthese in der Neuralleiste. Die Störung der Melanozyten, die ebenfalls aus neuronalem Gewebe entstehen, betreffen v.a. die Iris, die Augenbrauen, z.T. auch Haut und Kopfhaare (Poliose). Klinisch auffällig ist eine Heterochromie der Iris (z. B. ein blaues und ein braunes Auge). Weiterhin: Augenfehlstellungen, Fehlbildungen des knöchernen Schädels (Verschiebung der Lidfalte oder des Innenaugenwinkels beider Augen (Dystopia canthorum)). Beim WS Typ IV tritt zusätzlich noch eine Aganglionose des Kolons hinzu (ähnlich der des M. Hirschsprung)

Klinisch werden 4 Haupttypen (neben genetisch unterschiedlichen Nebentypen) unter schieden (WSI-IV).

Tietz-Syndrom (Autosomal-dominant vererbte Sonderform des totalen Albinismus mit Taubheit (bzw. Taubstummheit), hellblauen Irides,  Stummheit und Augenbrauen-Hypoplasie. OMIM 103500)

Ziprkowski-Margolis-Syndrom (Albnism-deafness syndrome - OMIM 300700)

BADS-Syndrom (Black locks, albinismus and deafness-syndrome)

1. Pingault V et al. (2010) Review and update of mutations causing Waardenburg syndrome. Hum Mutat 31:391-406.

2. Verheij JB et al. (2002) ABCD syndrome is caused by a homozygous mutation in the EDNRB gene. Am J Med Genet 108:223-225.