Langerhans-Zell-Histiozytosen (Übersicht) C96.0; C96,5; C96.6

Die Langerhans-Zell-Histiozytosen (LZH) sind den Histiozytosen zugehörige, mono- oder polyorganische, semimaligne, "granulomatöse" Systemerkrankungen, die durch eine klonale Proliferation dendritischer Zellen gekennzeichnet sind. Die proliferierende, ursprünglich als  "X" bezeichnete Zelle, färbt sich immunhistologisch mit sog. Langerhans-Zell-Markern (CD1a, CD207/Langerin) und weist darüberhinaus elektronenmikroskopische Besonderheiten aus, die Birbeck-Granula. 

Neben diesen Gemeinsamkeiten mit den epidermalen Langerhans-Zellen, finden sich in den Zellproliferaten auch wichtige morphologische und funktionelle Unterschiede (deutliche Unreife der Zellen, Fehlen von Dendriten, Fehlen der Migrationsfähigkeit). Stand früher die Annahme einer reaktiv-granulomatöse Natur der Proliferate im Vordergrund, so kristallisiert sich inzwischen mehr und mehr die neoplastische Natur der Zell-Proliferate heraus. Dies wird durch ihr Genexpressionsprofil unterstrichen. So findet sich eine aktivierte BRAF-V600E-Mutation in >50% aller Läsionen. Diese Mutation ist monoallel und wirkt wie ein dominantes, treibendes Onkogen. Etwa 10 bis 15% der Patienten haben MAP2K1-Mutationen. Zusätzlich lässt sich fast stets eine Aktivierung der RAS-RAF-MEK-ERK-Signalwege nachweisen, meistens über Mutationen des RAF-Proteins. Aufgrund dieser Mutationen wird LCH heute als Onkogen-getriebenes Malignom der myeloiden Linie angesehen.   

Die Beteiligung des Organs Haut ist die häufigste Manifestation der Langerhans-Zell-Histiozytosen (LCH) im Kindesalter. Vieles deutet daraufhin, dass Patienten mit einer dermatologisch akzentuierten oder beschränkten LCH eine bessere Prognose haben als solche bei denen eine systemische Beteiligung krankheitsprägend ist. 

Die Langerhanszell-Histiozytosen (LHZ) werden unterteilt in:

Klassische Langerhanszell-Histiozytosen (CD1a+, Birbeck-Granula+):

• Abt-Letterer-Siwe-Krankheit: unterschiedlich schwer verlaufende, mono- oder polyorganische Langerhans-Zell-Histiozytose mit kutaner Dominanz bei Säuglingen und Kleinkindern (DD. seborrhoische Dermatitis).
• Hand-Schüller-Christian-Krankheit: chronische multifokale und multiorganische Langerhans-Zell-Histiozytose;  Kindes- und Erwachsenenalter, Diabetes insipidus, Exophthalmus, ostzeolytischen Knochenherde, xanthomatöse Hautveränderungen sind (selten) möglich.
• Eosinophiles Granulom: unifokale oder multifokale, monoorganische Langerhans-Zell-Histiozytose; spätes Jugendalter und bei Erwachsenen; bevorzugter Skelettbefall. Haut sehr selten betroffen! 
• Pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose: monoorganischer Lungenbefall, junge Erwachsene, fast immer Zigarettenraucher, Belastungs- und Ruhedyspnoe, Entwicklung einer Lungefibrose mit Honigwabenmuster. Gute Prognose bei Nikotinabstinenz.

Vorläufer-Langerhans-Zell-Histiozytosen (CD1a+; Birbeck-Granula -):

• Kongenitale selbstheilende Retikulohistiozytose Hashimoto-Pritzker (CD1a+;Birbeck-Granula+/-).
• Histiozytose der indeterminierten Zellen (CD1a+; Birbeck-Granula+).

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Anstelle der zuvor aufgeführten Klassifikation nach Entitäten (wahrscheinlich handelt es sich bei den unterschiedlichen Krankheitsbildern nicht um Entitäten sondern nur um unterschiedliche Manifestationen und Verläufe eines einzigen Krankheitskomplexes) hat sich v.a. für Therapiestudien eine Stratefizierung für die klassischen Langerhans-Zell-Histiozytosen als sinnvoll erwiesen:

"Single-system-disease":

• monoorganischer Befall der Haut - monotopischer Skelettbefall (v.a. Schädel) - monotopischer Lymphknotenbefall,  solitärer Lungenbefall.
• disseminierter (Organ-)Befall: multilokulärer Skelettbefall/Lymphknotenbefal/Hautbefall.

"Multi-system-disease":

• polyorganisches Befallsmuster (mehrere Organsysteme)
• High risk: Patient > 2 Jahre; keine Beteiligung des hämatopoetischen Systems, der Leber, der Lunge oder Milz
• Patient < 2 Jahre, oder Patient > 2 Jahre mit Beteiligung des hämatopoetischen Systems, der Leber, der Lunge oder Milz.

Die Inzidenzrate von LCH liegt bei Kindern bei etwa 2-9/ pro Million Einwohner und Jahr (Jezierska M et al. 2018; Simko SJ et al. 2014). Die kutane LCH tritt häufiger bei Jungen (60 %) als bei Mädchen (40 %) auf.  Seltener ist eine Erkrankung im Erwachsenenalter.

Obwohl die genaue Ursache der Langerhans-Zell-Histiozytose unklar ist, wurde festgestellt, dass somatische Mutationen in den RAS-ERK-Signalwegen, insbesondere das BRAF-V600-Gen, eine wesentliche Rolle bei der Entstehung dieser Krankheit spielen (Jezierska M et al. 2018; Simko SJ et al. 2014).

Weierhin wird ein interzellulärer Kommunikationsdefekt mit Zytokinimbalance zwischen T-Zellen und den Langerhanszellen diskutiert, der zu einer klonalen Proliferation von dendritschen Zellen führt.

Derzeit nimmt man an, dass sich die dendritischen Zelllen sich von hämatopoetischen Vorläuferzellen ableiten und nicht etwa von den epidermalen Langerhans-Zellen.

Die Langerhans-Zell-Histiozytose kann ein breites Altersspektrum betreffen, darunter Neugeborene, Kleinkinder und Erwachsene. Bei Kindern <2 Jahre , treten die meisten LCH-Fälle mit kutaner Beteiligung auf (kutane LCH/ Abt-Letterer-Siwe Krankheit). Diese Manifestationsart ist bei Erwachsenen ungewöhnlich.

Das Durchschnittsalter der kutanen LCH-Patienten betrug in größeren Kollektiven 24,4 Monate (Spanne 4-48 Monate).

Bei kutaner Manifestation treten die Läsionen an der Kopfhaut, dem Gesicht, der Brust, dem Rücken, der Leiste, dem Bauch und den Extremitäten auf.

Das klinische Bild aller Langerhans-Zell-Histozytosen (s.auch unter Histiozytosen) ist äusserst variabel und wird durch die unterschiedlichen Organmanifestationen und deren Akuitäten entscheidend geprägt (s.unter den versch. Entitäten). Das Spektrum reicht insbes. bei Kindern von relativer Symptomlosigkeit bei eher diskreten Lokalbefunden, bis hin zu lebensbedrohlichen, systemischen, polyorganischen Manifestationen mit Gewichtsverlust, Gedeihstörung, Unruhe und Fieber.

Die häufigste klinische Expression der Langerhans-Zell-Histozytosen betrifft mit zirka 80% das Skelett (s.u. Eosinophiles Granulom des Knochens - Skelettmanifestationen betreffen in 34% den Schädel). Es folgen Hautmanifestationen (30-40% -s. a. unter Abt-Letterer-Siwe-Krankheit), Leber, Milz, Knochenmark, Lunge (je 15%). Bei Erwachsenen ist die Beteiligung der Lunge eine häufige und gut beschriebene Organmanifestation (s.u. Pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose).

Hautmanifestationen: Die Hautbeteiligungen bei Langerhans-Zell-Histozytosen unterscheiden sich je nach Zeitpunkt der Erstmanifestation der Erkrankung und je nach Akuität der Erkrankung. Sie können diagnostisch im Vordergrund stehen, sodass die Abklärung der Erkrnakung eine dermatologische Aufgabe wäre. V.a. bei der der Abt-Letterer-Siwe Krankheit ist dies häufig der Fall. Bei dieser Manifestationsform der Langerhans-Zell-Histiozytose des Kindes finden sich disseminierte, kleine, flache, gelb-bräunliche Papeln mit schuppender bis krustöser Oberfläche. Neigung zu nekrotischem Zerfall und petechialen Blutungen, hämorrhagisch-ekzematoide; stellenweise auch kleinere Ulzera. Besonders betroffen sind bei Kindern das Kapillitium, intertriginöse Räume, Gelenkfalten. 

ZNS: Ein ZNS-Befall mit oft chronischem Verlauf kann vorkommen. Ein Diabetes insipidus, als Zeichen eines hypothalamisch-hypophysären ZNS-Befalls, kann oft Jahre vor oder nach Krankheitsmanifestationen in anderen Regionen auftreten.

Sonstige Organmanifestationen: Bei disseminierten Formen sieht man unterschiedliche Kombinationen von Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, generalisierten Lymphknotenschwellungen, Anämie oder Panzytopenie, Lungenbefall oder Knochenbeteiligung (s.u. Eosinophiles Granulom). Eine Dysfunktion der Leber (erhöhte Transaminasen, Hypoproteinämie, Hypoalbuminämie, Hyperbilirubinämie), der Lunge (Dyspnoe, Pneumothorax) und der Hämatopoese (Zytopenie mit oder ohne Knochenmarkbeteiligung). Allgemeine Symptome bei ossärer Manifestation sind lokale Schwellung, Schmerzen oder Bewegungseinschränkung. In Abhängigkeit von weiteren Organbeteiligungen werden andere Symptome wie z. B. Otitis media, Otorrhoe, Zahnlockerung oder - verlust, Exophthalmus  (s. u. Hand-Schüller-Christian-Krankheit) oder pathologische Frakturen nachweisbar sein.

Diagnose beruht auf den Charakteristika der konventionellen Lichtmikroskopie und dem immunhistochemischen Nachweis von CD1a und CD207 Antigen auf der Zelloberfläche. Die Diagnose kann auch elektronenmirorskopisch durch den Nachweis der Birbeck-Granula gesichert werden. 

Es können drei histologische Reaktionstypen der LCH beschrieben werden, die mit den klinischen Typen der LCH in Verbindung gebracht werden. Diese histologischen Reaktionen sind:

• proliferativ
• granulomatös und
• xanthomatös.

Die mikroskopischen Merkmale der Hautmanifestationen zeigen in 80 % der Fälle eine granulomatöse Reaktion und in 20 % eine proliferative Reaktion.

Chemotherapie: Verschiedene Studienprotokolle sind beschrieben. Beteiligte Zytostatika: 6-Mercaptopurin; Vinblastin; Durchführung durch pädiatrische Onkologen.

Salvage-Therapie: Immunsuppressive Therapie (Induktion: ATG, Prednisolon; Erhaltung: Ciclosporin A).

Allogene Knochenmarkstransplantation in fortgeschrittenem Stadium.

Da etwa 50% der Langerhanszell-Histiozytosen eine BRAF V600E Mutation aufweisen (dies trifft auch für die systemischen Non-Langerhanszell-Histiozytosen zu), können u.a. sehr gute  Therapieeffekte mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafinib erzielt werden.

Prognose und Organbeteiligungen: Die Prognose der Langerhans-Zell-Histiozytose hängt vom Alter der Patienten, dem Ausmaß der Erkrankung und dem Vorhandensein von Organmanifestationen mit deren Fehlfunktionen ab. So ist die Anzahl der betroffenen Organe und das Vorhandensein einer Risikoorganbeteiligung für die Bestimmung der Prognose der Langerhans-Zell-Histiozytose wichtiger als die gefundenem histopathologischen Subtypen. Eine Multisystembeteiligung verschlechtert die Prognose deutlich. Kinder < 2 Jahren mit einer Multisystembeteiligung und Organdysfunktion haben ein Mortalitätsrisiko von 50 % oder mehr (Jezierska M et al. 2018); Simko SJ et al. 2014). Hingegen heilen viele kutane LCH-Fälle spontan ab; sie haben eine gute Prognose. Bei 87-93 % der Patienten mit kutaner LCH sind weitere Organe betroffen, darunter Knochen, Hypophyse, Leber, Milz, blutbildendes System, Lunge, Lymphknoten und das zentrale Nervensystem (Haupt R et al. 2013). Die schwere Form der LCH mit Beteiligung mehrerer Organe kann rapide fortschreiten. Sie fehlt mit zunehmender Therapieresistenz einher (Allen CE et al. 2015).

Die meisten LCH-Patienten mit Organbeteiligungen (außer Knochenmark, Milz und Leber!) können geheilt werden. Die Beteiligung von Leber und Milz (Hepato-Splenomegalie) führt zu Leberfunktionsstörungen mit Hypoproteinämie (Ödeme der Extremitäten/Aszites sowie Ikterus). Eine Beteiligung des Knochenmarks äußert sich klinisch in Anämie, Thrombozytopenie oder Leukopenie.

Alter bei Erstmanifeststion und Prognose: Bei Kindern  <2 Jahre und besonders bei Risikoorganbefall sieht man oft einen ungünstigen Verlauf. Bei älteren Kindern sind Risikoorgane seltener betroffen und die Prognose ist generell besser. Chronische Verläufe mit rekurrierendem Skelettbefall und Entwicklung von Spätfolgen sind jedoch auch in dieser Altersgruppe möglich.

Rezidive: Die meisten Reaktivierungen ereignen sich in den ersten 3 Jahren nach Diagnosestellung, obwohl auch Reaktivierungen 10 Jahre nach Ersterkrankung beschrieben wurden.

Gutes initiales Ansprechen auf eine systemische Chemotherapie stellt ein günstiges Prognosekriterium dar.

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