Januskinasen

Akronym für "Januskinasen - eigentlich für "Just Another Kinase (JAK)". Bei den Januskinasen handelt es sich um zytoplasmatisch lokalisierte Tyrosinkinasen, die z.B. in den Wirkungsketten von Zytokin-Rezeptoren vorkommen. Januskinasen (JAKs) sind intrazelluläre Enzyme, die Signale von Zytokinen und Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an einer Vielzahl von zellulären Prozessen, wie Entzündungsreaktionen, Hämatopoese und Immunüberwachung, beteiligt sind. 

Im Allgemeinen werden extrazelluläre Signalpeptide wie Wachstumsfaktoren auf Zielzellen von spezifischen transmembranären Rezeptoren mit eigener Tyrosinkinaseaktivität gebunden. Im Gegensatz dazu besitzen die meisten Zytokinrezeptoren des JAK-STAT-Signalwegs keine eigenständige Tyrosinkinaseaktivität. Diese Tyrosinkinaseaktivität wird von zytoplasmatischen Proteinen der sog. Januskinasen-Familie bereitgestellt.

Die JAK-Enzymfamilie umfasst vier Mitglieder:

• JAK1
• JAK2
• JAK3 und
• TYK2  

Diese phosphorylieren und aktivieren paarweise Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (signal transducers and activators of transcription, STATs). Bindet ein Zytokin an seinen Zelloberflächenrezeptor, kommt es zur Rezeptorpolymerisation und zur Autophosphorylierung der mit dem Rezeptor assoziierten JAKs. Die aktivierten JAKs phosphorylieren ein weiteres Protein, den Signaltransduktor und Aktivator der Transkription (STAT). Durch Aktivierung dimerisieren STATs und fördern im Zellkern die Gentranskription, beispielsweise auch von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen, die wiederum die Produktion, Differenzierung, Aktivität und Rekrutierung von Immunzellen in der Synovia fördern.

JAK1 (Januskinase 1) ist für Signalwege von inflammatorischen Zytokinen von Bedeutung. 

JAK2 (Januskinase 2) ist für die Reifung von Erythrozyten wichtig. 

JAK3-Signale (Januskinase 3) spielen eine Rolle im Rahmen der Immunüberwachung und Lymphozytenfunktion.

Im Unterschied zur extrazellulären Hemmung eines einzelnen Zytokins (Prinzip der Biologika) können durch eine Hemmung des JAK-Signalwegs  die Signale verschiedener Zytokine moduliert werden. Derzeit befinden sich verschiedene JAK-Inhibitoren in klinischer Anwendung.

Die Inhibition von JAK 2 könnte in der Therapie der Psoriasis vulgaris eine Rolle spielen. Janus-Kinasen-Inhibitoren wurden erfolgreich bei der Alopecia areata eingesetzt (experimentell). 

Die unlängst gelungene spezifische Inhibition von JAK3 verspricht eine selektive Immunsuppression, die für die Rheumatoide Arthritis eine klinische Bedeutung hat (Forster M 2016).   

JAK-Mutationen:

• Aktivierende Mutationen von JAK1 wurden vor allem bei prolymphozytärer T-Zell-Leukämie(Bellanger D et al. 2014) und akuter lymphatischer Leukämie berichtet, wo sie nachweislich zu einer schlechteren Prognose führen.
• JAK2-Mutationen (JAK2V617-Mutation)  werden hochassoziiert bei dem mit Polycythaemia vera assoziierten aquagenen Pruritus beschrieben.
• Inaktivierende JAK3-Mutationen Mutationen verursachen eine autosomale schwere kombinierte Immunschwächekrankheit (SCID).
• Aktivierende JAK3-Mutationen werden bei Patienten mit akuter lymphatischer T-Zell-Leukämie (T-ALL) gefunden. Die Analyse von Sequenzdaten aus 419 Fällen akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie (T-ALL) zeigte eine signifikante Assoziation zwischen SUZ12 und JAK3-Mutationen (Broux M et al. (2019).
•  Tyk2-Mutationen sind mit einer angeborenen Immundefizienz assoziiert, die als Variante des Hyper IgE-Syndrom betrachtet wird (Immundefciency 35). Die Inhibition von Tyk2 scheint bei der Psoriasis erfolgreich zu sein.

Die Namensgebung erfolgte nach dem römischen Gott Janus. Da bei diesen Kinasen zunächst unklar war, welche Funktion sie erfüllen, gab man ihnen kurzerhand den Namen JAK: „Just Another Kinase“. Gebräuchlicher ist mittlerweile aber die Bezeichnung Januskinase. Abgeleitet ist dieser Name vom römischen Gott Janus, dem Gott mit den zwei Gesichtern. Auch die Januskinasen haben „zwei Gesichter“: ein nach außen gerichtetes und ein zweites, das in das Zellinnere gerichtet ist. Signale können mit Hilfe der Januskinasen von der Zelloberfläche ins Zellinnere weitergeleitet werden.

Vor einigen Jahren wurde mit Ruxolitinib (Jakavi®) der erste JAK-Kinasehemmer zugelassen.

1. Bellanger D et al.(2014) Recurrent JAK1 and JAK3 somatic mutations in T-cell prolymphocytic leukemia. Leukemia 28:417–419

2. Forster M et al.(2016) Selective JAK3 Inhibitors with 
   a Covalent Reversible Binding Mode Targeting a New Induced Fit Binding Pocket. Cell Chem Biol 23:1335-1340.

3. Pieri L et al. (2009) The JAK2V617 mutation induces constitutive activation and agonist hypersensitivity in basophils from patients with polycythemia vera. Haematologica 94:1537-1545

4. Xing L et al. (2014) Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition. Nat Med  20:1043-1049