Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist-Defizienz-Syndrom M86.0-

Das Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist-Defizienz-Syndrom (DIRA; MIM: 612852) wurde erstmals 2009 von Aksentijevich et al. als seltene autoinflammatorische Erkrankung mit sehr frühem Beginn, systemischer Entzündung (hohe Konzentration von Akute-Phase-Reaktanten) und ausgeprägter Haut- und Knochenbeteiligung beschrieben.

Das Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist-Defizienz-Syndrom -DIRA- ist ein lebensbedrohliches, seltenes, autosomal rezessives, autoinflammatorisches Syndrom, das auf Loss-of-function (LOF) -Mutationen im Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten-Gen (IL1RN-Gen) zurückzuführen ist. Der von diesem Gen kodierte Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist (IL1RA), wird von einer Vielzahl von Immun- und Nicht-Immunzellen sezerniert. Er bindet nicht-produktiv an die Interleukin-1-Rezeptoren (IL1R) auf der Zelloberfläche und verhindert so die pro-inflammatorische Wirkung von Interleukin-1beta und weiteren Interleukinen.

Der Rezeptor-Antagonist trägt somit zur Kontrolle des Entzündungsprozesses bei. Sein Funktionsverlust führt zu einer kontinuierlichen pro-inflammatorischen Signalisierung und zu den systemischen Entzündungszeichen.

Weltweit sind <100 Patienten identifiziert worden.

Das Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist-Defizienz-Syndrom/DIRA ist eine genetische Erkrankung und basiert auf einer Mutation im IL1RN-Gen. Das Gen kodiert für ein Protein, den IL1 - Rezeptor-Antagonisten (IL1-RA), der eine wichtige Rolle bei Kontrolle von inflammatorischen Prozessen des Körpers spielt.  Dieser bindet nicht-produktiv an den Interleukin-1-Rezeptor (IL1R) auf der Zelloberfläche und verhindert so die pro-inflammatorische Wirkung von Interleukin-1beta und weiteren Interleukinen. Der Rezeptor-Antagonist trägt somit zur Kontrolle des Entzündungsprozesses bei.  Die Mutationen führen zum Fehlen bzw. zu einem nicht-funktionellen IL1-Rezeptor- Antagonisten. Seit 2009 wurden mindestens 18 verschiedene Mutationen, die entlang des gesamten IL1RN-Gens lokalisiert sind, bei Patienten aus verschiedenen Ländern beschrieben.

DIRA wird autosomal-rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass es nicht geschlechtsspezifisch ist und das keiner der Eltern symptomatisch sein muss. Um an DIRA zu erkranken müssen zwei mutierte Gene übertragen werden, eines von der Mutter und das andere vom Vater (Eltern= Carrier/ tragen lediglich eine mutierte Kopie des Gens, sind aber selbst nicht erkrankt). Eltern eines Kindes mit DIRA, haben ein 25%-iges Risiko, dass das nächste Kind ebenfalls an DIRA erkrankt. Eine pränatale Diagnostik ist möglich.

Klinisch zeigen sich von Geburt an oder bereits kurz nach der Geburt, begleitet von Fieberattacken, Leukozytose und evtl. Thrombozytose, eine generalisierte kutane Pustulose (subkorneale pustulöse Dermatitis) sowie die Zeichen einer infantilen kortikalen Hyperostose. Es besteht die Gefahr einer Sepsis.

Initial können systemische Kortikosteroide die Krankheitssymptome reduzieren, aber in aller Regel treten dadurch auch unerwünschte Nebenwirkungen auf. Schmerzmittel werden üblicherweise gebraucht, um die Zeit bis zum Wirkungsbeginn von Anakinra zu überbrücken. 

Anakinra (Kineret^®) ein künstliches IL-1RA, hat sich als einzige, effektive Therapie erwiesen. Auf diesem Wege kann man den Mangel an IL-1-RA beseitigen.

Zur Dauertherapie ist Rilonacept (wöchentliche Injektionen (2,2 mg/kg), ein langwirksamer Interleukin-1-Inhibitor geeignet.

1. Aksentijevich I et al. (2009) An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. New Eng J Med 360: 2426-2437.
2. Garg M et al. (2017) Rilonacept maintains long-term inflammatory remission in patients with deficiency of the IL-1 receptor antagonist. JCI Insight 2:e94838.
3. Ivker RA et al. (1993) Infantile generalized pustular psoriasis associated with lytic lesions of the bone. Pediat Derm 10: 277-282.
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