Immundefekte primäre (Antikörpermangel dominierend)

Unter dem Begriff „Primäre Immundefekte“ (Synonym: PID/Immundefizienz-Syndrome) werden zahlreiche angeborene (>300 Entitäten) Erkrankungen des Immunsystems zusdammengefasst, die durch eine passagere oder auch irreversible Störung der Abwehrfunktion gekennzeichnet sind. Als primär werden Erkrankungen (PID) bezeichnet, bei denen die Immundefizienz angeboren ist, familiär gehäuft auftritt und/oder vererbt werden kann. Der PID-Gruppe werden Erkrankungen gegenübergestellt und mit dem Oberbegriff „sekundäre Immundefekte“ bezeichnet, bei denen eine die Immundefizienz erworben wurde. Das bekannteste Beispiel hierfür ist AIDS (acquired immune deficiency syndrome). 

Die Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht (Reduktion aller Immunglobulin-Isotypen mit stark verminderten oder fehlenden B-Zellen) haben den größten Anteil an den PIDs (s.u. Primäre Immundefekte/Klassifikation). Hierbei sind mindestens zwei Immunglobulinhauptklassen oder eine Haupt- und eine IgG-Subklasse vermindert. Beispielhaft für solche Immundefekte ist die Gruppe der variablen humoralen Immundefekte (= CVID, common variable immunodeficiency), die verschiedenen Varianten der Agammaglobulinämien, die beispielhaft durch unterschiedliche Mutationen in den Proteinen ausgelöst werden, die die den BCR-Rezeptor-Komplex bilden, der relativ häufige selektive IgA-Mangel (s. hierzu a.unter CVID), oder das Hyper-IgM-Syndrom. Bei letzterem ist IgM erhöht oder normwertig, IgG sowie IgA vermindert.

Erkrankungen der CVID-Gruppe sind die häufigsten PIDs mit Antikörpermangel. Sie  führt zu rezidivierenden Infekten der Atemwege oft mit bekapselten Bakterien.

Die Therapie von Patienten mit Antikörpermangel sollte der interdisziplinären AWMF Therapieleitlinie folgen und ist i.A. spezialisierten Zentren vorbehalten. Sie beinhaltet im wesentlichen Infektionsprophylaxe und die Gabe von Immunglobulinen. Andernfalls birgt die chronische Erkrankung ein hohes Morbiditätsrisiko (z.B. Bronchiektasen oder Kolitis).

Im Einzelnen kann diese PID-Gruppe wie folgt unterteilt werden:

• X-chromosomale Agammaglobulinämie (auch Agammaglobulinämie Typ Bruton genannt): Mutationen im BTK-Gen. BTK wird normalerweise nach Crosslinking des BZR aktiviert: Schwere bakterielle Infektionen. Reduktion aller Ig-Isotypen mit verminderten oder fehlenden B-Zellen. Reifungsstopp von prä-B-Zellen zu reifen CD19+ B-Zellen. B-Zelln<2%. Häufigste Form:>90%. Keine Tonsillen.  
• IGHM-Defekt( μ-Schwerketten Mangel): Mutationen in der μ-Schwerkette (Kodierung durch IGHM-Gen), einer essentiellen Komponente des Prä-BZR (schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal)
• λ5 Mangel: Mutationen in λ5, Surrogat- Leichtkette im Prä-BZR (schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal)    
• CD79A (Igα) Mangel: Mutationen in CD79A-Gen. Das kodierte Protein ist Teil des Prä-BZR/Muationen in CD79A führen zu schweren bakteriellen Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal (Autosomal rezessive Agammaglobulinämie 3) . Nachweislich auch Zeichen der Dermatomyositis.
• CD79B (Igβ) Mangel: Mutation in CD79B-Gen. Das kodierte Protein ist Teil des Prä-BCR-Rezeptor-Komplexes. Die CD79-Mutation führt zum Krankheitsbild der Agammaglobulinämie, Mutation in CD79B (schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen).  
• BLNK (B cell linker protein) Mangel: Mutationen im BLNK-Gen, einem Gerüstprotein, das an BTK bindet führt zur Agammaglobulinämie 4 (autosomal rezessiv), Mutation in BLNK: schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen.              
• PIK3CD LOF Defekt (Phosphatidylinositol 3-Kinase, regulatorische Untereinheit): LOF Mutation im PIK3CD-Gen, einer Kinase mit Bedeutung für zahlreiche Zelltypen (Immundefizienz 14A/ alle Isotypen erniedrigt/schwere bakterielle Infektionen, Autoimmunität (CED)/ verminderte oder fehlende Pro-B-Zellen).
• p85 Defekt: Fehlen der p85α Kette blockiert gesamte B-Zell Entwicklung (schwere bakterielle Infektionen. Pro B-Zellen vermindert der fehlend)   
• Defekt des Transkriptionsfaktors E47: Mutation bei TCF3, nötig für B-Zell-Entwicklung  (schwere bakterielle Infektionen, Gedeihstörung)  
• SLC39A7 (ZIP7) Defekt: Mutation im SLC39A7-Gen (klinisch: Agammaglobulinämie 9: früh manifeste Infektionen, blasenbildende Dermatose, Gedeihstörung, Thrombozytopenie)              
• TOP2B Defekt (Hoffman Syndrom): Mutation bei TOP2B (rezidivierende Infektionen, faciale Dysmorphie, Extremitätenanomalien)          

Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht/ deutliche Reduktion von mindestens 2 Ig-Isotypen (IgG und IgA) B-Zellzahl normal oder vermindert

• CVID (CVID steht für "Common variable immundefiency", auch "Late onset Hypogammaglobulinämie" genannt): unbekannter Gendefekt; IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein; 10% der Patienten haben eine pos. Familienanamnese (Infektionen, Autoimmunzytopenien, granulomatöse und polyklonale lymphoproliferative Komplikationen.
• Aktiviertes PI3K-δ (Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphat 3-Kinase) Syndrom, APDS1: GOF Mutation bei PIK3CD, kodiert p110d Untereinheit der PI3K (IgG2-Mangel, reduzierte Ak-Bildung gegen Polysaccharide; Atemwegsinfektionen, Bronchiektasen, chronische EBV und CMV-Infektionen, Autoimmunität, Lymphoproliferation, Lymphom. Transitionale B-Zellen )
• PIK3R1 Defekt (PI3KR1 steht für Phosphoinositide-3-Kinase Regulatory Subunit 1): Aktivierende LOF Mutation im PIK3R1-Gen/ Das PIK3R1-Gen kodiert die p85α Untereinheit von PI3K/klinisch (Agammaglobulinämie 7): IgA-Mangel, niedriges IgG, Hyper-IgM möglich (Wachstumsretardierung, chronische EBV und CMV-Infektionen, Lymphoproliferation, Lymphom. Transitionale B-Zellen erhöht).              
• PTEN Defekt: (LOF) Mutation im PTEN-Gen führen zu einem bekannten Tumorsuppressorgen, haben ein erhöhtes Risiko für mehrere gut- und bösartige Tumoren, z. B. Brust-, Schilddrüsen-, Endometrium- und Dickdarmkrebs. Dies wird als PTEN-Hamartomous Tumor Syndrome (PHTS) bezeichnet. PHTS-Patienten können auch ein erhöhtes Risiko für immunologische Dysregulationen wie Autoimmunität und Immundefekte haben. Darüber hinaus kann eine verminderte Fähigkeit der dendritischen Zellen beobachtet werden, CD8+ T-Zellen zu aktivieren, was zu einer Beeinträchtigung der Tumorabwehr führt. Immundefekte bei PHTS-Patienten sind noch nicht umfassend untersucht worden, könnten aber ein überschaubarer Faktor sein, der zum erhöhten Krebsrisiko bei PHTS beiträgt.
• CD19 Mangel: Mutationen im CD19 Mangel führt zu einem variablen Immundefektsyndrom (CVID3; s.a. CVID): Mutationen im CD19-Gen, einem Transmembranprotein für die Verstärkung des BZR-Signals führt zu einem erniedrigten IgG und IgA; IgM kann normal sein (rezidivierende Infektionen, Glomerulonephritis möglich; keine Autoimmunphänomene).          
• CD81 Mangel: CD81 wirkt zusammen mit CLDN1 als Co-Rezeptor für das Hepatitis-C-Virus (HCV) in Hepatozyten/ bildet zusammen mit CLDN1 einen CLDN1-CD81-Rezeptorkomplex, der für das Eindringen von HCV in die Wirtszelle unerlässlich ist. Mutationen im CD81-Gen führen zu einem Immundefizienzsyndrom (Common Variable Immunodeficiency 6/CVID6,Mutation in CD81). IgG und sind IgA erniedrigt, IgM kann normal sein. (Rezidivierende Infektionen, IgA-Glomerulonephritis mit Leukozytoklastischer Vaskulitis sind möglich/ Fehlen von CD81 verhindert Expression von CD19).            
• CD20 Mangel: Mutationen im MS4A1-Gen, einem Oberflächenprotein für B-Zell und Plasmazellentwicklung. IgG ist vermindert, andere Immunglobuline sind variabel verändert (rezidivierende Infektionen). Mutation führt zu CVID5.       
• CD21 Mangel: Mutationen in CD21 (= Komplementrezeptor 2, CR2), komplexiert mit CD19. IgG vermindert, schlechte Polysaccharidantwort (Rezidivierende Infektionen; CD2 ist der Rezeptor für EBV)              
• TACI Defekt: Mutationen im TNFRSF13B-Gen. Das kodierte TACI-Protein gehört zur TNFR Familie/ist vorhanden auf B-Zellen/ Rezeptor für BAFF und APRIL; TACI-Mutationen werden beim Menschen mit Immunschwäche in Verbindung gebracht, da ein erheblicher Anteil der CVID-Patienten TACI-Mutationen aufweist. Menschen mit dieser Erkrankung produzieren abnorm niedrige Mengen an Antikörpern, die für den Schutz vor Infektionen benötigt werden. Bei monoallelischen Varianten kommt es zu einer variablen klinischen Ausprägung des Syndroms. Der selektive IgA-Mangel Typ2 ist durch Mutation im im TNFRSF13B-Gen induziert.   
• BAFF-Rezeptor Defekt: Mutation im TNFRSF13C-Gen (BAFF-R/BAFF-Rezeptor). Der BAFF-R gehört zur TNFR Familie/Mution führt zu niedrigem IgG und IgM/klinisch CVID4.
• TWEAK Defekt: Mutationen in TWEAK (TNFSF12). Niedriges IgM und IgA, keine Polysaccharid-Ak. (Bakterielle Infektionen, Pneumonien, Verrucae vulgares, Neutropenie, Thrombozytopenie).          
• TRNT1 Defekt: (TRNT1 steht für tRNA nucleotidyl transferase, CCA-adding, 1)Mutationen im TRNT1-Gen führen zu SIFD (sideroblastic anemia with immunodeficiency, fevers and developmental delay) mit Hypogammaglobulinämie, B-Zell Mangel, angeborener sideroblastischen Anämie, Taubheit, Entwicklungsverzögerung.          
• NFKB1 Defekt (NFKB1 steht für nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 1): Mutation im NFKB1-Gen führt zu einem komplexen Immundefizienzsyndrom/ B-Zellen normal oder vermindert (Rezidiviernde sinopulmonale Infektionen, COPD, EBV Proliferation, Autoimmunzytopenien, Alopezie und Autoimmunthyreoiditis).    
• NFKB2 Defekt (NFKB2 steht für nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 2): Mutationen im NFKB2-Gen, das zum nicht-klassischen NFkB Signalweg gehört. Alle Isotypen erniedrigt, teilweise niedrige B-Zellen/rezidivierende Infektionen, Alopezie, Endokrinopathien wie NNR-Insuffizienz oder ACTH-Mangel.              
• IKAROS Defekt (IKAROS ist synonym mit IKZF1. IKZF1 steht für Zinc Finger Protein, Subfamily 1A) Mutation im IKZF1-Gen induzieren einen CVID Phänotyp: B-Zellen vermindert (Rezidivierende sinopulmonale Infektionen, erhöhtes ALL Risiko)
• IRF2BP2 Defekt (IRF2BP2 steht für Interferon regulatory factor 2-binding protein 2): Autosomal-dominante Mutation im IRF2BP2-Gen (rezidivierende  Infektionen, möglich sind Autoimmunität und Autinflammation)       
• ATP6AP1 Defekt (ATP6AP1 steht für „ATPase H+ Transporting Accessory Protein 1: eine X-chromosomal rezessive Mutation im ATP6AP1-Gen führt zu variablen immunologischen Befunden; weiterhin Hepatopathie, Leukopenie, niedrige Serum-Kupfer-Spiegel) 
• ARHGEF1 Defekt (ARHGEF1 steht für“ Rho Guanine Nucleotide Exchange Factor 1“): Autosomal rezessive Mutationen im ARHGEF1-Gen führen zu erniedrigtem Ig, verminderter Antikörperbildung, rezidivierende Infektionen, Bronchiektasen.
• SH3KBP1 (CIN85) Defekt (SH3KBP1 steht für „SH3 Domain Containing Kinase Binding Protein1“): X-chromosomal rezessive Mutationen im SH3KBP1-Gen führen zu erniedrigtem IgG und IgM, reduzierter Antikörperbildung, schweren bakteriellen Infektionen.
• SEC61A1 Defekt (SEC61A1 steht für „SEC61 Translocon Subunit Alpha 1“): Autosomal dominante Mutationen im SEC61A1-gen führen  zu erniedrigten Igs sowie schweren rezidivierende Atemwegsinfektionen.    
• RAC2 Defekt (RAC2 steht für „Rac Family Small GTPase“): Autotosomal rezessive Mutationen im RAC2-Gen führen zu einer Verminderung aller Igs; einer reduzierten Impfantwort. B-Zellen sind normal oder erniedrigt; weiterhin rezidivierende Atemwegsinfektionen, Poststreptokokken-Glomerulonephritis, Urtikaria.
• MOGS Defekt (MOGS  steht für „Mannosyl-Oligosaccharid Glucosidase“): autosomal rezessive Mutationen im MOGS (GCS1) Gen führen zu einer schweren Hypogammaglobulinämie, zu bakterielle und viralen Infektionen; weiterhin schwere neurologische Defizite. Entspricht CDG-IIb          .

Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht/ Verminderung von IgG und IgA bei normalem oder erhöhtem IgM bei normaler Anzahl von B-Zellen

• AID Mangel (AID steht für „Activation induced Cytidin deaminase“) Mutationen im  AICDA-Gen; IgG und IgA erniedrigt, IgM erhöht, Memory B-Zellen normal, aber ohne somatische Hypermutation (SHM) AR Bakterielle Infektionen, vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren, Autoimmunität              
• AID Mangel (AID steht für „Activation induced Cytidin deaminase“): autosomal domiante Mutationen im  AICDA-Gen führen zu erniedrigtem IgG und IgA ; IgM erhöht; Memory B-Zellen und somatische Hypermutation normal; weiterhin bakterielle Infektionen, vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren      
• UNG-Mangel (UNG steht für Uracil-N-Glykosylase): autosomal rezessive Mutationen im UNG-Gen führen zu erniedrigtem IgG und IgA, IgM erhöht; weiterhin Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren
• INO80 Defekt (INO80 steht für INO80 complex subunit): Mutation bei INO80, nötig für Chromatin-Remodelling: IgG und IgA erniedrigt, IgM erhöht; weiterhin schwere bakterielle Infektionen.
• MSH6 Defekt: (MSH6 steht für „mutS homolog 6“): autosomal rezessive Mutation im MSH6 Gen führt zu einem DNA Reparatur-Defekt; IgG und IgA variabel, IgM erhöht; weiterhin niedrige geswitchte Memory B-Zellen, Störung von SHM und CSR; Cave: Krebsrisiko erhöht

Isotyp- oder Leichtkettenmangel mit normalen B-Zellen

• Defekt der schweren Immunglobulinkette; autosomal rezessive Mutation oder chromosomaler Defekt bei 14q32; IgG1 oder IgG2 ↓, IgG4 nicht vorhanden, in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden; teilweise asymptomatischer Verlauf.    
• κ-Ketten (IGKC) Defekt  autosomal rezessive Mutationen im konstanten kappa Gen IGKC; alle Immunglobuline haben die λ-Kette; klinisch asymptomatisch             
• IgG Subklassendefekte; Gendefekt  unbekannt;  Verminderung einer oder mehrerer Subklassen; klinisch meist asymptomatisch! Minderheit mit rezidivierenden Infektionen. Einige mit schlechter spezifischer Antikörperbildung            
• IgA plus IgG Subklassenmangel; Gendefekt unbekannt;  Verminderung von IgA und einer oder mehrerer Subklassen. Meist rezidivierende bakterielle Infektionen              
• Mangel an spezifischen Antikörpern: Gendefekt  unbekannt;  Ig und B-Zellen normal; gestörte Bildung bestimmter z.B. Polysaccharid-spezifischer Antikörper              
• Selektiver IgA Mangel: Sehr wenige mit TACI-Mutation: IgA stark vermindert oder fehlend. Meist asymptomatisch. Teilweise schlechte Antwort auf Polysaccharid-Ag. Einige entwickeln sich zum CVID, andere sind damit familiär koexistent         
• Transitorische Hypogammaglobulinämie des Säuglings; Differenzierungsdefekt: verspätete Reifung der Helferzell-Funktion; IgG und IgA erniedrigt; klinisch meist asymptomatisch, normale Fähigkeit zur Bildung spezifischer Antikörper 
• CARD11 (caspase recruitment domain) Defekt, autosoma dominante GOF Mutation im CARD11-Gen. Führt zu dauerhafter NFkB-Aktivierung    Angeborene B-Zell-Lymphozytose. Verminderte Antikörperbildung, Lymphadenopathie, Splenomegalie.          
• Selektiver IgM Mangel; unbekannter Gendefekt/ klinisch: bakterielle Infektionen, z.B. Pneumokokken