MS4A1-Gen

Das MS4A1-Gen (MS4A1-steht für „Membrane Spanning 4-Domains A1“ ), ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 11q12.2 lokalisiert ist. Das alternative Spleißen dieses Gens führt zu zwei Transkriptvarianten, die für das gleiche Protein kodieren.

Das MS4A1-Gen kodiert das CD20-Protein. Es gehört zu einer übergeordneten Proteinfamilie deren Mitglieder sich durch gemeinsame strukturelle Merkmale und ähnliche Intron/Exon-Spleißgrenzen auszeichnen. Sie weisen ein einzigartige Expressionsmuster in hämatopoetischen Zellen und nicht-lymphoiden Geweben auf. Das CD20-Protein ist ein B-Lymphozyten-spezifisches Membranprotein, das eine Rolle bei der Entwicklung und Differenzierung von B-Zellen zu Plasmazellen spielt. Es wird in dieser Eigenschaft auch zu diagnostischen Zwecken genutzt.

CD20 spielt eine Rolle bei der Regulierung des zellulären Kalziumeinstroms, der für die Entwicklung, Differenzierung und Aktivierung von B-Lymphozyten erforderlich ist (Tedder TF et al. 1985).Hierbei funktioniert es als Komponente eines speichergesteuerten Kalziumkanals (SOC), der den Kalziumeinstrom nach Aktivierung durch den B-Zell-Rezeptor-BCR- fördert (Polyak MJ et al. 2008).

Zu den Krankheiten, die mit MS4A1 assoziiert sind, gehört das Immundefizienzsyndrom , Immundefizienz, Common Variable, 5  oder auch  CVID 5, Mutation in MS4A1 (CD20).

Die Einführung von monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern wie Rituximab, Ofatumumab oder Obinutuzumab hat die Therapie von malignen B-Zell-Tumoren deutlich verbessert, obwohl die genaue physiologische Rolle und Regulierung von CD20 nach wie vor unklar ist. Darüber hinaus variiert die CD20-Expression deutlich zwischen verschiedenen B-Zell-Malignomen, Patienten mit demselben Malignom und sogar zwischen intraklonalen Subpopulationen bei einem einzelnen Patienten (Pavlasova G et al. 2020).

Mehrere epigenetische (EZH2, HDAC1/2, HDAC1/4, HDAC6, Komplex Sin3A-HDAC1) Faktoren und Transkriptionsfaktoren (USF, OCT1/2, PU.1, PiP, ELK1, ETS1, SP1, NFκB, FOXO1, CREM, SMAD2/3), die die CD20-Expression (kodiert durch MS4A1) regulieren, wurden charakterisiert. Es konnte auch gezeigt werden, dass CD20 mit zahlreichen anderen Oberflächenproteinen auf B-Zellen interagiert (wie CD40, MHCII, CD53, CD81, CD82 und CBP). Die derzeitigen Bemühungen zielen darauf monoklonale Antikörper gegen CD20 mit BCR-Signalinhibitoren zu kombinieren, die auf BTK oder PI3K (Ibrutinib, Acalabrutinib, Idelalisib, Duvelisib) oder BH3-Mimetika (Venetoclax) abzielen.

1. Pavlasova G et al. (2020) The regulation and function of CD20: an "enigma" of B-cell biology and targeted therapy. Haematologica 105:1494-1506.
2. Polyak MJ et al. (2008) CD20 homo-oligomers physically associate with the B cell antigen receptor. Dissociation upon receptor engagement and recruitment of phosphoproteins and calmodulin-binding proteins. J Biol Chem 283:18545-1852.
3. Tedder TF et al. (1985) The B cell surface molecule B1 is functionally linked with B cell activation and differentiation. J Immunol 135:973-979. Li H et al. (2003) Store-operated cation entry mediated by CD20 in membrane rafts. J Biol Chem 278:42427-4234.