IGHM-Gen

Das IGHM-Gen (IGHM steht für „Immunoglobulin Heavy Constant Mu“) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 14q32.33 lokalisiert ist.

Bei dem kodierten Protein handelt es sich um die konstante Region der schweren Ketten der Immunglobuline.

Immunglobuline (Ig) sind die Antigenerkennungsmoleküle der B-Zellen. Ein Ig-Molekül besteht aus zwei identischen schweren Ketten und zwei identischen leichten Ketten, die durch Disulfidbindungen verbunden sind, so dass jede schwere Kette mit einer leichten Kette und die beiden schweren Ketten miteinander verbunden sind. Jede schwere Ig-Kette hat einen N-terminalen variablen Bereich (V), der die Antigenbindungsstelle enthält, und einen C-terminalen konstanten Bereich (C), der von einem individuellen C-Region-Gen kodiert wird, das den Isotyp des Antikörpers bestimmt und Effektor- oder Signalfunktionen bereitstellt. Die V-Region der schweren Kette wird von je einem aus 3 Genen kodiert: V-Gene (MIM 147070), Verbindungsgene (J-Gene) (MIM 147010) und Diversitätsgene (D-Gene) (MIM 146910). Die Gene der C-Region sind stromabwärts von den Genen der V-Region innerhalb des schweren Kettenlokus auf Chromosom 14 gruppiert. Das IGHM- Gen kodiert die C-Region der schweren mμ-Kette, die den IgM-Isotyp definiert.

Naive B-Zellen exprimieren die Transmembranformen von IgM und IgD (s. IGHD; MIM 1471770) auf ihrer Oberfläche. Während einer Antikörperreaktion können aktivierte B-Zellen durch einen somatischen Rekombinationsprozess, der als Isotyp-Switching bezeichnet wird, zur Expression einzelner Gene der schweren Kette der C-Region wechseln. Darüber hinaus können sekretierte Ig-Formen, die als Antikörper wirken, durch alternative RNA-Prozessierung der Sequenzen der schweren Kette der C-Region produziert werden. Obwohl die Membranformen aller Ig-Isotypen monomer sind, bildet das sekretierte IgM im Plasma Pentamere und gelegentlich auch Hexamere (Janeway et al., 2005).

Zu den mit IGHM assoziierten Krankheiten gehört die:

• Agammaglobulinämie 1 (autosomal rezessiv), Mutation in IGHM

Immunglobuline sind membrangebundene oder sezernierte Glykoproteine, die von B-Lymphozyten produziert werden. In der Erkennungsphase der humoralen Immunität dienen die membrangebundenen Immunglobuline als Rezeptoren, die nach Bindung eines spezifischen Antigens die klonale Expansion und Differenzierung von B-Lymphozyten in Immunglobuline sezernierende Plasmazellen auslösen.

Die sezernierten Immunglobuline vermitteln die Effektorphase der humoralen Immunität, die zur Eliminierung der gebundenen Antigene führt (McHeyzer-Williams M etal. 2011). Die Antigenbindungsstelle wird von der variablen Domäne einer schweren Kette zusammen mit derjenigen der zugehörigen leichten Kette gebildet. Somit verfügt jedes Immunglobulin über zwei Antigenbindungsstellen mit bemerkenswerter Affinität für ein bestimmtes Antigen. Die variablen Domänen werden durch eine V-(D)-J-Umlagerung zusammengesetzt und können dann somatischen Hypermutationen unterworfen werden, die nach Antigenexposition und Selektion die Affinitätsreifung für ein bestimmtes Antigen ermöglichen (Teng G et al. 2007; Schroeder HW Jr et al. 2010). IgM-Antikörper spielen eine wichtige Rolle bei den primären Abwehrmechanismen. Sie sind nachweislich an der frühzeitigen Erkennung externer Eindringlinge wie Bakterien und Viren, zellulärer Abfälle und veränderten Selbst beteiligt sowie an der Erkennung und Beseitigung von Krebsvorstufen und Krebsläsionen. Die membrangebundene Form findet sich zusammen mit IgD in der Mehrzahl der normalen B-Zellen. Das membrangebundene IgM induziert die Phosphorylierung von CD79A und CD79B durch die Src-Familie der Protein-Tyrosinkinasen. Es kann den Zelltod durch Apoptose auslösen. Es kommt auch in löslicher Form vor, die etwa 30 % der gesamten Serum-Immunglobuline ausmacht, wo es fast ausschließlich als Homopentamer vorkommt. Nach Bindung des Antigens an den B-Zell-Rezeptor wird die sekretierte Form in großen Mengen ausgeschieden (Tisch R et al. 1988).

1. McHeyzer-Williams M etal. (2011) Molecular programming of B cell memory. Nat Rev Immunol 12:24-34
2. Schroeder HW Jr et al. (2010) Structure and function of immunoglobulins. J Allergy Clin Immunol 125(2 Suppl 2):41-52).
3. Teng G et al. (2007) Immunoglobulin somatic hypermutation. Annu Rev Genet41:107-120.
4. Tisch R et al. (1988) Functional differences between immunoglobulins M and D expressed on the surface of an immature B-cell line. Proc Natl Acad Sci U S A. 85:6914-6918)