TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Fieber-Syndrom R21.x

Häufigste, monogene, autoinflammatorische Erkrankung, charakterisiert durch rezidivierende Fieberepisoden, kombiniert mit abdominalen Beschwerden, Arthralgien, Myalgien, Konjunktivitiden und periorbitalen Ödemen sowie einem generalisierten makulo-papulösen, auch urtikariellen (nicht-pustulösen) Exanthemen (>80% der Fälle nachweisbar).

Autosomal-dominant vererbte Mutationen im TNFRSF1A-Gen (Genlokus: 12p13.2). Das TNFRSF1A-Gen kodiert ein Mitglied der TNF-Rezeptor-Superfamilie, das Tumornekrose-Faktor-Rezeptor Superfamilienmitglied 1A (TNFRSF1A), auch bekannt als Tumornekrosefaktor-Rezeptor 1 (TNFR1/CD120a). Hierbei handelt es sich um einen ubiquitären Membranrezeptor, der den Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα) bindet. Die Bindung von TNF-alpha an seinen Rezeptor führt zur Trimerisierung und Aktivierung des Rezeptors und letztlich zu einer Überproduktion von Interleukin-1beta mit Leukozytose und Fieber. 

Bekannt sind > 70 Mutationen in diesem Gen. Es handelt sich ganz überwiegend um missense-Mutationen. Sie befinden sich in den Exons 2-4 und 6, die für die ersten beiden extrazellulären Rezeptordomänen und die Spaltungsstelle kodieren. Die TM50 Mutationen sind mit früherem Beginn, schwereerem und komplikativem (Amyloidose) Verlauf gekennzeichnet. Varianten wie R92Q und P46L zeigen milderen Verlauf. 

Nach Bindung des Liganden wird in einer negativen Rückkopplung der extrazelluläre Anteil des Rezeptors von der Zelloberfläche abgespalten (shedding), geht in Lösung und fängt nunmehr in löslicher Form noch freies TNF-alpha ab. Damit werden in einer Art Rückkopplung (physiologischerweise) TNF-alpha induzierte Entzündungen gehemmt.

Aufgrund der  Missense-Mutationen des Rezeptorproteins kommt es zu dessen Fehlfaltung, zu einem Funktionsverlust und weiterhin zu einer Störung des Rezeptor-Sheddings. Überschüssiges TNF-alpha führt zur Autoinflammation. Die intermitterenden Entzündungen führen zu erhöhten SAA-Spiegel und der Gefahr der Amyloidose. 

Stets mit Fieberschüben einhergehende, 4–21 Tage dauernde, klinische Symptomatik. In 80% der Fälle ist TRAPS mit einer dermatologischen Sympotmatik assoziiert. Es finden sich  nicht juckenden Exanthemen aus sattroten, flächigen, aber auch anulär oder serpiginös konfigurierten, nicht schuppenden Erythemen, urtikariellen Papeln und Plaques unterschiedlicher Größe; weiterhin wurde auch über Erysipel-artige Läsionen berichtet. Auch vaskulitische Läsionen werden beobachtet. Häufig sind die Hauterscheinungen mit schmerzhaften Konjunktivitiden, Arthralgien, Brustschmerzen, Myalgien kombiniert.

Komplikativ ist bei längerer Persistenz  mit einer AA-Amyloidose zu rechnen, wobei die häufigsten Angriffspunkte die Nieren und die Leber sind.

Die fieberhaften Attacken dauern bei TRAPS deutlich länger als bei anderen periodischen Fiebersyndromen. 

Kräftiges dermales Ödem; superfizielle und tiefe lymphozytäre und monozytische (CD3+,CD4+,CD8+,CD79a-, CD20-) perivaskulär akzentueirte Infiltrate. 

IgM und C3 an der dermo-epidermalen Junktionszone. Auch diffuse interstitielle Ablagerungen von IgA, IgG und C3. Peri vaskuläre C3 und C4 Ablgerungen sind möglich.  

Familiäres Mittelmeerfieber: Vorwiegend Populationen des Mittelmeerraums; rezidivierende Fieberschübe (bei 96% der Pat.) unregelmäßiger Periodizität, meist begleitet von akuter Peritonitis (91%), häufig auch Pleuritis (57%), Arthritis oder Sacroiliitis (45%), sowie einem flüchtigen, erysipelartigen, 10-15 cm im Durchmesser betragenden, makulösen Exanthem mit Pruritus, das ein- oder beidseitig v.a. unterhalb des Knies auftritt (13%). 2% der Patienten entwickeln eine Amyloidose. Beim Phänotyp 2: Amyloidose als Erstmanifestation.

Hyper-IgD-Syndrom: Massiv beginnende Fieberschübe ohne echte Periodizität. Dauer der Schübe etwa 5-7 Tage. Attacken sind meist mit zervikaler Lymphadenopathie, Bauch- und Gelenkschmerzen sowie einem makulo-papulösem Exanthem assoziiert. IgD-erhöht!

Chronische spontane Urtikaria: rezidivierendes Exanthem mit Pruritus; jedoch nicht fieberhaft! Keine Systembeteiligungen wie Lymphadenopathie, Bauch- und Gelenkschmerzen!

1. Bouroncle BA, Doan CA (1957) 'Periodic fever': occurrence in five generations. Am J Med 23: 502-506
2. Drenth JPH, van der Meer JWM (2001) Hereditary periodic fever. New Eng J Med 345: 1748-1757
3. Kusuhara K et al. (2004) Tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome with a novel mutation in the TNFRSF1Agene in a Japanese family. Eur J Pediatr 163: 30-32
4. Romano M et al. (2022) The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis 81:907-921.
5. Schmaltz R et al. (2010) Skin manifestations in tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS). Dermatoendocrinol 2:26-29.
6. Steiner JD et al. (2023) A novel TNFRSF1A mutation associated with TNF-receptor-associated periodic syndrome and its metabolic signature. Rheumatology (Oxford) 62:3459-3468.
7. Takada K et al. (2003) Favorable preliminary experience with etanercept in two patients with the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Arthritis Rheum 48: 2645-2651
8. Toro JR (2000) Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome. Arch Dermatol 136: 1487–1494
9. Williamson LM, Hull D, Mehta R, Reeves WG, Robinson BHB, Toghill PJ (1982) Familial hibernian fever. Quart J Med 51: 469-480