Biologika in der Dermatologie

Bei Biologika handelt es sich um rekombinante Proteine, biotechnologisch hergestellte Eiweiße, die i.d.R. parenteral (subkutan oder intravenös) appliziert werden. Biologika ahmen die körpereigene Regulationsmechanismen nach und werden zur Behebung einer Fehlregulation des Immunsystems, bspw. bei Psoriasis, Psoriasisarthritis, atopischem Ekzem und Urtikaria eingesetzt. Sie greifen an früherer Stelle als herkömmliche Therapieoptionen  in die Krankheitsentstehung ein (z.B. bei der Psoriasis die Blockade von TNF-alpha oder Zytokine der IL-17-Familie - s.u. Th17-Zelle). Biologika wurden zunächst nur bei Versagen herkömmlicher Präparate verwendet, zwischenzeitlich haben einige auch die First-line- Indikation, s. unter den jeweiligen Präparaten.

Laut WHO soll der Name eines jeden monoklonalen Antikörpers aus einem Präfix, einer Wortstammerweiterung A und B und des Wortstamms als Suffix bestehen.

So steht:

• -mab- für monoclonal antibody 
• -xi-  für chimär
• -zu- für humanisiert
• -u- für komplett humane Antikörper

Der Wortteil davor, weist auf die Gruppe der jeweiligen Zielstruktur.

So steht:

• -k(i) oder ki(n) für Interleukine als Zielantigen
• -l(i) oder li(m) für das Immunsystem im Allgemeinen.

 Wird das Molekül durch Polyaethylenglykol pegyliert, wird dies durch das angehängte "pegol" angezeigt.

Certo-li-zu-mab pegol steht  für: Certo - li - (Immunsystem im Allgemeinen) -zu- (humanisiert) - mab-(monoclonal antibody) -pegol - pegylisiert- . 

  

Im Folgenden wird speziell auf den Einsatz und die Nebenwirkungen der Biologika bei dermatologischen Ekrankungen  eingegangen! So stellt die Entwicklung der Biologika einen bahnbrechenden Schritt hin zu einer ganz neuen Form der Systemtherapie bei der Psoriasis vulgaris und anderen Immunerkrankungen dar. Die Wirksamkeit der Biologika zeigt sich meist rasch innerhalb von 4 bis 6 Wochen, erreicht ihr Maximum aber erst nach mehreren Monaten. Nach Absetzen hält die Wirkung unterschiedlich lange an:

• Zytokine (INF-alpha; Interleukin 2): Autoimmunphänomene (Psoriasis, Vitiligo, systemische Sklerose, Autimmunthyreoiditis, Capillary-Leak-Syndrom)
• Zytokin-Inhibitoren (TNF-alpha-Blocker wie Infliximab, Adalimumab, Etanercept): Immunsuppression, paradoxe Reaktionen (Reaktivierung von Virushepatitiden, Reaktivierung von Tuberkulose, Induktion von Psoriasis, Multiple Sklerose, Lupus erythematodes)  
• Zytokin-Inhibitoren (EGFR-Inhibitoren wie Cetuximab, Panizumumab, Erlotinib, Gefitinib, Afitinib): Hemmung MAP-Kinaseweg (Papulöses Exanthem, Xerose, Blepharitis, Paronychien, Haarwuchsstörungen (dünner/ brüchiger/ gewellter Haarwuchs/ Trichomegalie)      
• Zytokin-Inhibitoren (BRAF-Inhibitoren  wie Vemurafinib, Dabrafinib): Paradoxe RAF-Aktivierung (Keratosen, Plattenepithelkarzinome, Zweitmelanome)
• Zytokin-Inhibitoren  (MEK-Kinasinhibitoren wie Tramtenib, Selumetinib, Cobimetinib): Hemmung MAP-Kinase-Weg (Papulo-pustulöses Exanthem, Xerose, Paronychien, Haarwuchsstörungen
• Zytokin-Inhibitoren (Tyrosinkinase-Inhibitoren  wie Imatinib, Pazopanib, Sorafinib, Sunitinib, Vendetanib): Hemmung der Tyrosinkinase (Exantheme, Juckreiz, Gesichtsödem, Stomatitis, Alopezie, Störung Nagel- und Haarwuchs, Verfärbung von Haut und Haare, Hand-Fuß-Syndrom, neutrophile ekkrine Hidradenitis, eruptive melanozytäre Naevi)
• Hedgehog-Inhibitoren (Vismodegib) Hemmung der Hedgehog-Signalkaskade (Alopezie, Schleimhautläsionen)
• Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Anti-CTLA-4-Antikörper – Ipilimumab, Anti-PDI-Antikörper- Nivolumab, Pembrolizmab): Autoimmunphänome- Hemmung der regulatorischen T-Zellen (Exantheme, Pruritus, Vitiligo, Alopezie, Ulzera, Sweet-Syndrom)   

Bei der Indikation ist neben der Schwere der Symptome auch der Leidensdruck wichtig. Es sind v.a. Patienten, die von herkömmlichen Behandlungsmethoden nicht ausreichend profitieren und u.U. erhebliche soziale und berufliche Nachteile in Kauf nehmen müssen.

Hinsichtlich Biologika und Schwangerschaft existieren keine kontrollierten Studien an Menschen.Tierexperimentell konnte kein erhöhtes Risiko nachgewiesen werden (Seneschal J et al. 2012). Zweifelsohne wird man diese Konstellation sehr genau individuell abwägen müssen. 

Das Spektrum ihrer  UAW  unterscheidet sich aus versch. Gründen von dem klassischer, kleinmolekularer Wirkstoffe. So werden mAKs typischerweise digestiert und nicht oxidativ metabolisiert. Daher können sie auch nicht oral angewendet werden (sie würden wie andere Peptide im Magen-Darm-Trakt verdaut) sondern müssen parenteral appliziert werden. Weitere Besonderheiten sind ihre Herkunft (ggf. nicht körpereigene Proteine), ihre Molekülgröße (Proteine) und ihr Wirkmechanismus (Beeinflussung des Immunsystems) (Sachs B et al. 2018). Bei den akuten Überempfindlichkeitsreaktionen auf mAKs kann es sich pathophysiologisch um:

• echte allergische, z.B. Immunglobulin(Ig) E-mediierte
• oder um
• nichtallergische (nicht spezifisch immunologische) Reaktionen handeln.  

Im Einzelnen können folgende UAWs auftreten:

• Akute Infusionsreaktionen: treten typischerweise 1h bei oder nach der ersten Anwendung auf. Sie  sind nicht IgE-mediiert und nehmen bei Folgeanwendungen wieder ab (Jung JW et al. 2014). Die klinische Symptomatik umfasst eine Kombination aus Fieber, Rigor, Flushing, Dyspnoe, gastrointestinale Beschwerden, Brust- und Rückenschmerzen sowie Schüttelfrost. So werden auch Einteilungen nach: Hauttyp, Dyspnoetyp, Schmerztyp, Anaphylaxietyp, diffuser Typ vorgeschlagen (Manigold T et al. 2013). Urtikaria oder Angioödeme gehören nicht zu diesem Spekturm der UAWs. Ihr Schweregrad variiert von mild (häufig) bis lebensbedrohlich (selten). Ursächlich werden z.B. Zytokininduktionen durch direkte Interaktion des mAKs mit Immunzellen diskutiert. Ein  Beispiel für diesen Reaktionsmechanismus stellt Rituximab dar. Eine akute und massive Freisetzung von Zytokinen wie sie u.a. unter Rituximab auftreten kann , wird als Cytokine-release Syndrom beschrieben.   
• Infektionen: Eine therapeutische Neutralisation der biologischen Eigenschaften von TNF-alpha kann die immunologische Kontrolle über Infektionen einschränken. Die möglichen Infektionen sind vielfältig (Mykobakteriosen, septische oder nichtseptische bakterielle Infekte: zu achten ist auf Dickdarmdiverkulitis, eitrige Zahnzysten, latente Borrelien-Infekte, virale und opportunistische Infektionen). Reaktivierungen latenter Infektionen möglich. Vor Therapiebeginn sind Tuberkulose und invasive Pilzinfektionen auszuschließen.
• Autoantikörper bei TNF- alpha-Inhibitoren: In einer Studie traten bei 33 von 128 Patienten (28,9 %) während der Behandlung mit TNF-alpha-Inhibitoren Autoantikörper auf.  27 Patienten wiesen ANA auf, fünf Patienten ANA, ENA und Anti DS DNA-AK. Ein Patient entwickelte Schilddrüsen-spezifische Autoantikörper (1:5120). Ein Patient entwickelte einen medikamenteninduzierten Lupus erythematodes (ANA-Titer 1:2560). Zumeist traten Autoantikörper unter Therapie mit Infliximab auf (48,4 %). Bei Eternacept entwickelten 26,6 % der Patienten Autoantikörper, bei Adalimumab 19,1 % der Patienten. Ein Therapieversagen trat bei 45 von 128 Fällen auf. Antikörper gegen humane mAKs (anti-drug-Antikörper) können auch deswegen auftreten, weil auch vollständig humanisierte mAKs (fremde) Aminosäuresequenzen enthalten können. 
• Autoimmunartige Syndrome: TNF-alpha-Antagonisten induzieren die Bildung von ANA bei bis zu 60% und DNS-Ak bei etwa 15% der Patienten. Diese Befunde sind kontrollbedürftig, bedingen einen Therapieabbruch jedoch nicht, wenn keine sonstigen klinischen Zeichen einer Autoimmunerkrankung vorhanden sind (s.u. Lupus-like syndrome bei TNF-alpha-Antagonisten).
• Neurologische Störungen: Unter der Therapie mit TNF-alpha-Antagonisten kann es zu verschiedenen Formen von "multiple Sklerose-artigen" Syndromen kommen (Zeichen der Demyelisierung) sowie zu peripheren Polyneuropathien.
• Lymphome: Die Inzidenz für Lymphome ist möglicherweise erhöht unter einer Langzeittherapie mit TNF-alpha-Antagonisten. Dies gilt für alle Indikationen. Ein Sonderfall scheint das hepatosplenische T-Zell-Lymphom (HSTZL) zu sein, das mehrfach beobachtet wurde.
• Tumoren: Das Risiko für das Auftreten spinozellulärer Karzinome bzw. nicht-melanozytärer Geschwülste ist unter der Langzeittherapie mit TNF-alpha-Antagonisten erhöht.
• Herzinsuffizienz: Unter der Therapie mit TNF-alpha-Antagonisten kann es zur Verschlechterung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz (NHYA III) kommen.

Zu den derzeit gebräuchlichen Biologika bei dermatologischen Indikationen gehören:

• Etanercept (Enbrel^®)(Psoriasis und Psoriasisarthritis )
• Infliximab (Remicade ^®I.V)(Psoriasis und Psoriasisarthritis)
• Efalizumab (Raptiva^®)(Psoriasis) (Cave! ausser Handel)
• Omalizumab (atopisches Ekzem)
• Golimumab (Simponi^®) (Psoriasis)
• Ustekinumab  (Stelara^®)(Psoriasis)
• Secukinumab  (Cosentyx^®)(Psoriasis - Anti-IL17A-Antikörper)
• Guselkumab  (Tremfya^®)(Psoriasis - Anti IL 23- Antikörper)
• Ixekizumab (Taltz^®) (Psoriasis -  Anti-IL17A-Antikörper)
• Brodalumab (Kyntheum^®)(Psoriasis - monoklonaler Ak gegen den IL17-Rezeptor A)
• Certolizumab (Cimzia^® tab.: Zulassung nur für die rheumatoide Arthritis).
• Adalimumab (Humira^® )(Psoriasis)
• Dupilumab (Dupixent^®) (Atopische Dermatitis) humaner monoklonaler Antikörper gegen die Alpha-Untereinheit des Interleukin(IL)-4 Rezeptors, hemmt die IL-4/IL-13 Signalwege
• Baricitinib (Olumiant®), atopische Dermatitis, Jak-Inhibitor
• Bimekizumab (Bimzelx^®) Plaque-Psoriasis IL17A und IL17 F-Antikörper
• Tralokinumab (Adtralza) mittelschwerer bis schwerer Atopischer Dermatitis

• Arzneikosten: Aufgrund der hohen Arzneimittelkosten müssen bei der Verordnung von Biologika die Kriterien der Indikation und das Wirtschaftlichkeitsgebot nach §12 Sozialgesetzbuch V streng beachtet werden. Der Einsatz von Biologika rechtfertigt sich nur dadurch, dass für die jeweilige Indikation bisher andere, für die Erkrankung etablierte und kostengünstigere Therapieformen sich entweder als unwirksam, nicht verfügbar, kontraindiziert erwiesen haben oder wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen nicht verabreicht werden konnten.
• Wirtschaftlichkeit: Die Kriterien des Wirtschaftlichkeitsgebots beinhalten die Notwendigkeit einer ausreichenden, zweckmäßigen und wirtschaftlichen Therapie. Schlussfolgernd bedeutet dieses, dass ein Patient vor Verordnung von Biologika das gesamte etablierte Therapiespektrum kostengünstigerer Behandlungsmaßnahmen bis zur mangelnden Wirksamkeit durchlaufen haben muss, unter Berücksichtigung der indviduellen Kontraindikationen.

• Therapieabruch: Prädiktoren für einen Abbruch einer Biologika-Therapie sind vielfältiger Natur. In einer multizentrischen Studie wurden Psoriatiker untersucht,  die bei Versagen einer First-Line-Therapie mit Biologika ein 2.Biologikum erhielten. Die allgemeine „Drug-Survival-Rate“ betrug im ersten Jahr nach Therapiewechsel 77%, im dritten Jahr 58%. Folgende Prädiktoren für das Nichtfortführen der Therapie waren: weibliches Geschlecht, multiple Komorbitäten, Begleittherapie mit Ciclosporin A ,  hoher PASI -Wert zum Zeitpunkt des Therapiewechsels. Patienten die mit Ustekinumab zeigten die größte Therapietreue, gefolgt von Patienten mit Adalimumab und Etanercept (Iskandar IYK et al. 2018)

  UAW/Hauttestungen: Bei Verdacht auf Überempfindlichkeitsreaktionen können folgende Hauttestungen vorgenommen werden: 

  • Adalimumab (Pricktest: 50mg/ml; Intradermaltest: 50mg/ml)
    • Etanercept (Pricktest: 25mg/ml; Intradermaltest: 5mg/ml)
    • Infliximab (Pricktest: 10mg/ml; Intradermaltest: 10mg/ml)
    • Omalizumab (Pricktest: 1,25ug/ml; Intradermaltest: 1,25ug/ml)

1. Bardazzi F et al. (2014) Autoantikörper bei Patienten mit Psoriasis unter Anti-TNF-alpha-Therapie. JDDG 12: 401-407
2. Iskandar IYK et al. (2018) Differential Drug Survival of Second-Line Biologic Therapies in Patients withPsoriasis: Observational Cohort Study from the British Association of Dermatologists Biologic Interventions Register (BADBIR). J Invest Dermatol 138:775-784.
3. Jung JW et al. (2014) The incidence and risk factors of infusion-related reactions to rituximab fortreating B cell malignancies in a single tertiary hospital. Oncology 86:127-134.
4. Manigold T (2013) Biologika- Genese und Charakteristika immunvermittelter Nebenwirkungen. Allergologie 36: 452
5. Nast A et al. (2006) S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris. JDDG 4: 1-126
6. Prinz JC (2010) Biologics. Hautarzt 61: 668-675
7. Sachs B et al. (2018) Akute Überepfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper uur zielgerichteten Therapie. Hautarzt 69: 268-277 
8. Seneschal J et al. (2012) Cutaneous drug eruptions associated with the use of biologies and cutaneous drug eruptions mimicking specific skin diseases. Chem Immunol Allergy 97:203-216.
9. Volc S et al. (2016) Pathophysiologische Grundlagen der Systemtherapien bei Psoriasis. J Dtsch Dermatol 14:557-557