Prurigo chronische L28.1

Die Erkrankung wurde erstmals 1880 von Haraway in den USA beschrieben. In der Folgezeit haben in Frankreich Lailler, Brocq, de Beurmann, Hallopeau die Erkrankung kasuistisch beschrieben. Brocq beschreibt sie unter dem Titel Lichen corneus obtusus. In der deutschen Literatur sind Fabry, Kreibich Hübner und Brill unter den Autoren aufgeführt. Hyde u. Montgomery schlugen 1909 den Namen Prurigo nodularis vor, der sich später durchsetzte. 

Sehr seltene, chronische, durch zahlreiche, große, heftig juckende (oder auch schmerzende) Plaques und Knoten gekennzeichnete, polyätiologische Systemerkrankung, die als Maximalform der Prurigo simplex subacuta (oder knotige Variante des Lichen simplex chronicus) angesehen wird (Bemerkung: viele Autoren betonen die ätiogenetische Eigenständigkeit der Prurigo nodularis).  

Charakteristisch für diese Erkrankung ist ein kaum zu durchbrechender Kreislauf aus Juckreiz/Schmerz,  nicht beherrschbarem Kratzen. Aus läsionalen Kratzeffekten mit reaktiven Hautveränderungen (Inflammation, Akanthose, Fibrose, erhöhte Dichte an Substanz-P-positiven Nerven) sowie einem wiederum aufflammendem Juckreiz/Schmerz (Tsianakas A et al. 2016). 

Klinisch auszuschließen sind maligne Tumorerkrankungen (z.B. Lymphogranulomatose der Haut; kutanes T-Zell-Lymphom). Abzuklären sind renale und hepatische Insuffizienz, Diabetes mellitus sowie eine Glutensensitivität (Suárez C et al. 1984).

Ein hochchronischer Verlauf, über mehrere Jahre (Jahrzehnte) ist vorhersehbar und ist bei einer Therapieplanung unbedingt mit zu berücksichtigen.

Unbekannt.

Diskutiert wird eine durch multiple Faktoren induzierte, häufig subklinisch verlaufende sensomotorische periphere Polyneuropathie (Hughes JM et al. 2020). Es konnte gezeigt werden, dass in den Hautveränderungen der Prurigo nodularis eine reduzierte intraepidermalen Nervenfaserdichte (IENFD) vorhanden ist (s.a. Kleinfaserneuropathie). Bisher noch wenig beachtet und erforscht sind die Auswirkungen und Assoziationen einer Glutensensitivität auf diese Erkrankung. 

Bei der Pathogenese der Prurigo nodularis liegt auch eine Form der "neuronalen Sensitivierung" vor, wodurch die Juckreiz/Schmerz-verarbeitenden Nervenzellen getriggert und aktiviert werden und hierdurch einen "Juckreiz-Kratz-Zyklus" (itch-scratch cycle) unterhalten.

Auch eine Entzündungsreaktion in der Haut und die neuronale Plastizität spielen eine Rolle. Histopathologisch finden sich Veränderungen der Nervenfasern in der Haut sowie Entzündungszellen in der Dermis. Der Juckreiz/Schmerz kann bei dieser Krankheit durch Freisetzung von Tryptase, Interleukin 31 (IL-31), Prostaglandine, das Eosinophile kationische Protein (ECP) und Neuropeptide durch Entzündungszellen, Mastzellen und Nervenfasern ausgelöst werden.

Neuere Untersuchungen zeigen, dass in den Prurigo-Knoten eine bis zu 50-fach gesteigerte Produktion der Interleukin-31-mRNS nachweisbar ist. Die Untersuchungen an Patienten mit atopischer Dermatitis und Prurigo nodularis, legen nahe, dass das von aktivierten CD4-positiven T-Zellen ausgeschüttete Interleukin-31 ein wesentlicher Auslöser von Juckreiz/Schmerz bei diesen Erkrankungen ist. So wird das Interleukin-31 bereits als "Juckreiz-Zytokin" bezeichnet.

Der IL-31-Rezeptor A wird am stärksten in den sensorischen Nervenzellen der Spinalganglien des Rückenmarks exprimiert. Ebenso aktiviert Interleukin-31 Signaltransduktoren des JAK-STAT-Signalwegs (JAK1 und JAK2), die ihrerseits Juckreiz wieder induzieren können.

Sakralbereich (50%), Abdomen (40%), Extremitätenstreckseiten bilateral, Fußsohlen und Handflächen bleiben stets frei. Gesicht ist selten befallen. Die hautnahen Schleimhäute sind nie betroffen. Nagelveränderungen fehlen. 

Disseminierte, meist symmetrisch angeordnete, kalottenartig erhabene, 0,3- 2,0 cm große, derbe, initial leicht oder stärker gerötete bei längerem Bestehen, rot-braune bis schmutziggraue, quälend brennend-juckende (Juckreiz wird als Brenn-Schmerz beschrieben) rundliche, feste Papeln und Knoten. Der juckende Brenn-Schmerz hält fortwährend an oder es wechseln Perioden von relativer Ruhe mit solchen von unerträglichem Juckreiz miteinander ab.

Die Papeln und Knoten sind i.A. scharf begrenzt. Sie halten eine definierte Distanz zueinander ein und konfluieren nicht. Die interläsionale Haut bleibt unversehrt. Ein Köbner-Phänomen lässt sich zwar nicht beobachten. Jedoch deutet sich im Verteilungsmuster eine gewisse Linearität an. 

Hierdurch resultiert ein auffällig geordnetes, topographisches Grundmuster, das die knotigen oder papulöse Effloreszenzen in einer ansonsten unveränderten Haut Haut zeigt. Die Papeln/Knoten sind häufig durch gezielt platziertes scharfes Auslöffeln (lineare Kratzspuren die auf ein unkoordiniertes Kratzen hinweisen, wie z.B. bei der atopischen Dermatitis existieren nicht) exkoriiert oder exulzeriert, wobei die Läsionen mit den Fingernägeln oder geeigeneten Gegenständen bis zum tiefen Korium herausgehebelt werden. Dies verschafft den Patienten deutliche Erleichterung. Ein später einsetzender Wundschmerz wird als besser erträglich geschildert. 

Es besteht bei älteren Knoten eine Tendenz zu keratotischen oder verruziformen auch genabelten Oberflächenstrukturen. Sonstige Zeichen einer unterliegenden Hauterkrankung (z.B. Hinweise auf eine atopische,  psoriatische oder Lichen-planus-Diathese) fehlen.  

Ausgeprägte, plumpe Akanthose mit unregelmäßiger Elongation der meist kolbig aufgetriebenen Reteleisten. Deutliche Proliferation der Adnexepithelien.  Es besteht insgesamt Aspekt einer pseudoepitheliomatösen Hyperplasie. Kräftige Orthohyperkeratose mit fokaler Parahyperkeratose. Weite Kapillaren zeigen sich im Stratum papillare sowie in der oberen Dermis. Zudem bestehen vorwiegend gefäßgebundene, aber auch diffuse, eher schüttere lymphohistiozytäre Infiltrate, die vereinzelt auch mit eosinophilen Leukozyten untermischt sind. Bei Erosionen finden sich auch Plasmazellen und neutrophile Leukozyten. Meist zeigt sich eine deutliche Fibrose der Dermis, mit senkrecht zur Epidermis verlaufenden Kollagenbündeln. Immer wieder Nachweis schwannomartiger neuraler Hyperplasien (Pautrier-Neurome).

Prurigo simplex subacuta (keine Knotenbildung, nur Knötchen, identischer Juckreiz)

Prurigoform des atopisches Ekzem (nachweisbare Zeichen des atopischen Ekzems)

Lichen planus verrucosus (histologisch zu verifizieren, meist Unterschenkel; nach anderen Lichen-planus-Läsionen suchen!)

Prurigoform des bullösen Pemphigoids (DIF abzuklären, flache Knotenbildung, evtl. Blasenbildung)

Multiple eruptive Keratoakanthome (eruptiver Beginn, Juckreiz fehlt, typische Klinik des Keratoakanthoms mit zentralem Hornpfropf) 

Therapeutische Ergebnisse aller bisher bekannten Therapiemaßnahmen sind unbefriedigend. Bei fast allen Patienten versagen topische Kortisonpräparate nach anfänglichen leichten Erfolgen, auch Antihistaminika sind unwirksam.

Zusammenarbeit mit einem Psychologen oder einem Psychiater ist notwendig, um die (reaktiv) depressiv verstimmte Grundhaltung der Patienten zu bessern. Besonders bei der Prurigo nodularis leiden Patienten vermehrt unter Angst, Depressionen und haben vermehrt Suizidgedanken.

Ein Therapieansatz mit trizyklischen Antidepressiva kann zur Krankheitsbewältigung hilfreich sein. 

Ein neuer Ansatz besteht in der Behandlung mit Nemolizumab, das 2020 in einer Phase-II-Studie der Universitätsklinik Münster im Rahmen der Arzneimittelzulassung gute Ergebnisse zeigte. Das Präparat wurde kürzlich zugelassen (Williams KA et al. 2021). 

Kurzfristig hoch potente externe Glukokortikoide wie 0,1% Mometason-Salbe (z.B. Ecural) oder 0,05% Clobetason-Creme (z.B. Dermoxin) unter Okklusion.

Falls ohne Effekt, mehrfache, topfenweise, intraläsionale Applikation von Triamcinolon (10 mg Volon A zusammen mit 1-2 ml 1% Scandicain aufziehen, sich Zeit lassen beim Injizieren, dünne Nadel nehmen).

Die subläsionale Applikation ist zwar einfacher aber sinnlos. Zudem besteht Gefahr der Fettgewebsatrophie bei Frauen!

Berichtet wurde über Erfolge mit abladierenden Lasersystemen s.u. Hierbei wirkt das Prinzip der "Eradikation" der Läsion mit nachfolgender narbiger Abheilung.  

Bei atopisch überlagertem Krankheitsbild Versuch mit Photo-Therapie (UVB oder UVA1), Balneophototherapie, PUVA-Therapie, systemisch oder lokal (als Balneophotochemotherapie).

Sedierende Antihistaminika wie Hydroxyzin (z.B. Atarax) mit 1-3 Tbl./Tag p.o. Dimetinden (z.B. Fenistil) 2mal/Tag 1 Drg. p.o. oder Clemastin (z.B. Tavegil) 2mal/Tag 1Tbl. p.o. sind Therapeutika der ersten Wahl.

Bei Therapieresistenz: Therapie mit Methotrexat - 15-20mg/Woche s.c. ( Off-Label-Use)

Alternativ: Ciclosporin A (3,0-5,0 mg/kg KG/Tag).

Alternativ: Versuch mit Thalidomid 200 mg/Tag ( Off-Label-Use)

Alternativ: Weitere therapeutische Optionen sind Amitriptylin oder Gabapentin (= Antikonvulsivum; z.B. Gabapentin STADA) initial 1mal/Tag 300 mg, Steigerung auf 3mal/Tag 300 mg p.o.; weitere Dosiserhöhung wenn erforderlich, bei intakter Nierenfunktion (Kontrolle der Nierenparameter!), um jeweils 300 mg/Tag bis zu einer Höchstdosis von 3600 mg/Tag in 3 ED.

Alternativ:  Pregabalin (Lyrica®) und der Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist Aprepitant.

Alternativ: Dupilumab; bei absoluter Therapieresistenz  ist ein Heilversuch mit Dupilumab geboten. Unter dieser Therapie wurden sehr gute Erfolge beschrieben (Calugareanu A et al. 2019). (Nach eigenen Erkenntnissen ist dieser Therapieansatz jeglicher bisher angewendeten Therapiemaßnahme überlegen!)

Experimentell: Nemolizumab: In klinischer Erprobung ist der Interleukin31-Rezeptorblocker Nemolizumab, ein first-in-class humanisierter monoklonaler Antikörper, mit dem gute klinische Erfolge erzielt wurden. Nemolizumab richtet sich gegen den IL-31-Rezeptor alpha, der die Signalübertragung von IL-31 blockiert (Ständer S et al. 2020) .

Experimentell: Tofacitinib: zu dem Januskinase-Inhibitor (JAK-Hemmer) Tofacitinib liegt eine klinische Studie vor (Molloy OE et al. 2020). Tofacitinib wirkt immunmodulierend/immunsuppressiv und wurde primär zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis entwickelt.

Kryochirurgie (2-facher Kryozyklus im offenen Sprayverfahren), Elektrokoagulation oder Laser-Therapie ( Farbstoff-Laser).

Bemerkung: chirurgische Maßnahmen führen zu lokaler Destruktion mit konsekutiver Narbenbildung (einschließlich der Zerstörung der dermalen Nervenstrukturen). Derartige Erradikationen bleiben (bei einer Systemerkrankung) immer nur lokalisierte Maßnahmen.

Insofern sind Berichte über eine generelle Abheilung einer Prurigo nodularis nach operativen Maßnahmen mit Skepsis zu bewerten!   

Hochchronischer Verlauf der sich durch eine erhebliche Therapieresistenz auszeichnet. Spontane Abheilung ist sehr selten. Die Einzeleffloreszenz heilt unter flacher Narbenbildung ab.  

Obwohl das Krankheitsbild der (sehr seltenen) knotenförmigen Prurigo gegenüber der knötchenförmigen Prurigo simplex subacuta gut abgrenzbar ist, wird im internationalen Schrifttum diese Differenzierung häufig nicht getroffen. Eigene Erfahrungen bestätigen jedoch bei mehreren Fällen die Entität des Krankheitsbildes. 

1. Ahmed E et al. (1997) Cyclosporin treatment of nodular prurigo in a dialysis patient. Br J Dermatol 136: 805-806
2. Calugareanu A et al. (2019) Dramatic improvement of generalized prurigo nodularis with dupilumab. J Eur Acad Dermatol Venereo 33:e303-e304.
3. Fostini AC et al. (2013) Prurigo nodularis: an update on etiopathogenesis and therapy. J Dermatolog Treat 24:458-462
4. Hughes JM et al. (2020) Association between Prurigo Nodularis and Etiologies of Peripheral
5. Neuropathy: Suggesting a Role for Neural Dysregulation in Pathogenesis.
6. Medicines (Basel) 7:4.
7. Hyde JN, Montgomery FH (1909) A practical treatise on disease of the skin for the use of students and practitioners. Lea & Febiger, Philadelphia, S. 174-175

8. Kwon CD et al. (2019) Diagnostic Workup and Evaluation of Patients with Prurigo Nodularis. Medicines (Basel) 6:97.

9. Lotti T et al. (2008) Prurigo nodularis and lichen simplex chronicus. Dermatol Ther 21:42-46
10. Molloy OE et al. (2020) Successful treatment of recalcitrant nodular prurigo with tofacitinib. Clin Exp Dermatol 45: 918-920. 
11. Ruzicka T et al.: Anti-interleukin-31 receptor A antibody for atopic . N Engl J Med  376: 826-35
12. Siepmann D (2008) Antipruritic effect of cyclosporine microemulsion in prurigo nodularis: Results of a case series. JDDG 6: 941-946
13. Spring P et al. (2014) Prurigo nodularis: retrospective study of 13 cases managed with methotrexate. Clin Exp Dermatol 39:468-473
14. Ständer S et al. (2020) Trial of Nemolizumab in Moderate-to-Severe Prurigo Nodularis. N Engl J Med 382:706-716.
15. Stefanini G et al. (1999) Prurigo nodularis (Hyde's prurigo) disclosing celiac disease.  Hepatogastroenterology 46:2281-2284.
16. Suárez C et al. (1989) Prurigo nodularis associated with malabsorption. Dermatologica 169:211-214 .

17. Szymanski K et al. (2022) Case Report: Pemphigoid Nodularis-Five Patients With Many Years of Follow-Up and Review of the Literature. Front Immunol 13:885023.

18. Tanis R et al. (2019) Dupilumab Treatment for Prurigo Nodularis and Pruritis. J Drugs Dermatol 18:940-942.

19. Theodoridis A et al. (2013) Malignant atrophic papulosis (Köhlmeier-Degos disease) - a review. Orphanet J Rare Dis 8:10.

20. Tsianakas A et al. (2016) Prurigo Nodularis Management. Curr Probl Dermatol 50:94-101.
21. Vaidya DC et al. (2008) Prurigo nodularis: a benign dermatosis derived from a persistent pruritus. Acta Dermatovenerol Croat 16:38-44
22. Wieser JK et al. (2020) Resolution of Treatment-Refractory Prurigo Nodularis With Dupilumab: A Case Series. Cureus 12:e8737
23. Williams KA et al.(2021) Pathophysiology, diagnosis, and pharmacological treatment of prurigo nodularis. Expert Rev Clin Pharmacol 14:67-77.
24. Woo PN et al. (2000) Nodular prurigo successfully treated with the pulsed dye laser. Br J Dermatol 143: 215-216
25. Zeidler C et al. (2021) Chronic Prurigo: Similar Clinical Profile and Burden Across Clinical Phenotypes. Front Med (Lausanne) 8:649332.