JAK-Inhibitoren

Januskinase-(JAK-)Inhibitoren sind oral applizierbare, entzündungshemmende, selektiv immunmodulierende und antiproliferative Wirkstoffe. Sie hemmen intrazelluläre Signalwege, die im Netzwerk der inflammatorischen Zytokine von zentraler Bedeutung sind. Strukturell zeichnen sich Januskinase-Inhibitoren durch Stickstoff-Heterozyklen aus, die häufig kondensiert sind. 

Ist der JAK- Signalweg  auf zellulärer Ebene  blockiert, hemmt dies indirekt die Zytokinwege. Sie können Dadurch mehrere Entzündungs-induzierende Zytokine z.B. Interleukin-6, Interleukin-12, Interleukin-13 gleichzeitig  blocken. Anders als klassische direkte Zytokininhibitoren (Biologika, die nur ein spezifisches Zytokin, z.B. Il-13,Il-17,IL-23  hemmen). Je nach dem welches  JAK Rezeptorpaar blockiert wird, werden eine Vielzahl von Zytokinen blockiert. Das führt zu mehr Nebenwirkungen, aber auch zu mehr Einsatzmöglichkeiten.

Biologika (z.B. TNF-alpha-Antagonisten) verhindern außerhalb der Zelle das Andocken von inflammatorischen Botenstoffen an spezifische Zellrezeptoren. Januskinase-Hemmer wirken breiter, weil sie durch die Hemmung des Kinase-Weges mehrere Zytokine zugleich modulieren.

Vier Mitglieder der JAK-Familie werden unterschieden:

• JAK1
• JAK2
• JAK3 und
• TYK2.

Die Januskinase-Inhibitoren-haben eine unterschiedliche Selektivität.

Folgende Präparate sind derzeit verfügbar:

Dermatologische Indikationen:

• Upadacitinib (Atopische Dermatitis)

• Abrocitinib (Atopische Dermatitis) 

• Baricitinib (Atopische Dermatitis, Alopecia areata)

• Ruxolitinib (systemisch bei Myelofibrose (MF) und Polycythaemia vera; topisch bei nichtsegmentaler Vitiligo und bei atopischer Dermatitis). 

Rheumatologische Indikationen:

• Tofacitinib (Rheumatoide Arthritis; Colitis ulcerosa; Psoriasisarthritis)
• Filgotinib (Rheumatoide Arthritis)

Hämatologische Indikationen

• Fedratinib (Splenomegalie sowie bei der primären und sekundären Myelofibrose)

Weitere Vertreter:

• Oclacitinib (Apoquel®) - Tierarzneimittel

Tofacitinib : Als erster Vertreter dieser Klasse wird Tofacitinib bereits seit Längerem in der Behandlung der Rheumatoiden Arthritis und Psoriasisarthritis eingesetzt.  Tofacitinib  hemmt in vitro JAK1, JAK2, JAK3 und weniger TYK2. Es weist eine funktionelle Spezifität für JAK1 und JAK3 gegenüber JAK2 auf. Zum Wirkungsmechanismus ist bekannt, dass Tofacitinib die ATP-Bindungsstelle der JAKs reversibel und kompetitiv hemmt. Ohne ATP können die JAKs andere Proteine nicht phosphorylieren. Zulassung Stand 8/22 RA,PsA,ankylosirende Sponylitis,Colitis ulcerosa,Polyartikuläre JIA und juvenile PsA kinder und Jugendliche 2-18 Jahre.

Baricitinib: blockiert verstärkt die JAK1- und JAK2-Kinasen. Zulassung: AD, RA, Alopecia areata. 

Fedratinib ist ein JAK2-selektiver Inhibitor, der eine höhere Wirkstärke für JAK2 als gegenüber den anderen Mitgliedern der JAK-Familie (JAK1, JAK3 und TYK2) aufweist. Eine abnorme Aktivierung von JAK2 ist mit myeloproliferativen Neoplasien, darunter auch Myelofibrose und Polycythaemia-vera, assoziiert. Fedratinib  ist zur Behandlung der krankheitsbedingten Splenomegalie (Milzvergrößerung) oder Symptomatik bei erwachsenen Patienten mit primärer Myelofibrose (MF), Post-Polycythaemia Vera-Myelofibrose (Post-PV-MF) oder Post-Essenzieller Thrombozythämie-Myelofibrose (Post-ET-MF), die noch keinen Januskinase (JAK)-Inhibitor erhalten haben oder bereits mit Ruxolitinib  vorbehandelt sind.

Ruxolitinib: Der JAK-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi^®) ist indiziert zur Behandlung von myeloproliferativen Neoplasien. Dazu zählen Myelofibrose (MF) und Polycythaemia vera (PV). Seit Mai 2023 ist der Wirkstoff außerdem in Forme einer Creme (Opzelura^®) zur Unterstützung der Repigmentierung bei nichtsegmentaler Vitiligo zugelassen.  Für eine 1,5%igen Konzentration liegt eine Zulassung für die atopische Dermatitis vor.

Upadacitinib   und  Filgotinib blockieren v.a.  die JAK1-Kinase. Upadacitinib  ist seit 03. 2021 bei der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Zulassung: Atopische Dermatitis bei versagen lokaler Steroidtherapie, diese können weiter nach Bedarf paralell eingesetzt werde ( Ab dem 12. LJ)Psoriasis-Arthritis. Die Indkation liegt bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere DMARDs unzureichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen. Dabei kann Upadacitinib als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden. Eine weitere Indikation ist die aktive ankylosierenden Spondylitis, und die RA bei erwachsenen Patienten  die auf eine konventionelle Therapie nur unzureichend angesprochen haben, eingesetzt werden und Colitis ulcerosa.

Abrocitinib: selektiver JAK 1-Inhibitor wie Upadacitinib Zulassung zur Behandlung der Atopischen Dermatitis

Die Wirkstoffe haben selektiv immunsuppressive, entzündungshemmende und antiproliferative Eigenschaften. Die Effekte beruhen auf der Hemmung von Januskinasen (JAK). Hierbei handelt es sich um intrazelluläre Enzyme, die zur Gruppe der Tyrosinkinasen gehören und Phosphatgruppen übertragen. Sie sind an der Signalweiterleitung von der Zellmembran zum Zellkern beteiligt und haben einen Einfluss auf die Genexpression.

Das bekannteste Anwendungsgebiet der Januskinase-Inhibitoren ist derzeit die rheumatoide Arthritis. Es existieren weitere Indikationen:

• Psoriasis-Arthritis
• Entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa
• Myelofibrose, Polycythaemia vera
• Allergische Dermatitis, atopische Dermatitis (Tierarzneimittel)
• Alopezia areata

Weitere Zulassungen im Bereich der Autoimmunerkrankungen sind zu erwarten. 

Der Einsatz von JAK-Hemmern ist nach derzeitigem Wissensstand nicht erlaubt.

Das Nebenwirkungsrisiko ist wie bei allen JAK-Inhibitoren und den Biologika ähnlich: An erster Stelle steht das erhöhte Infektionsrisiko. Im Gegensatz zu den etablierten Biologika wie den TNF-alpha-Antagonisten kommt es unter der Therapie mit Januskinase-Inhibitoren zu einer erhöhten Rate an Varizella-zoster-Reaktivierungen – vor allem beim Einsatz höherer Dosierungen. In einer aktuellen Metaanalyse  mit fast 6. 000 Patienten ergab sich ein generelles Risiko von 3,2 Herpes-zoster-Infektionen je 100 Patientenjahre, die relativen Risiken für die einzelnen Januskinase-Inhibitoren betrugen circa 2,0 für Tofacitinib, 3,2 für Baricitinib und 3,0 für Upadacitinib. Selbst wenn der genaue Mechanismus der Varizella-zoster-Reaktivierung bislang nicht bekannt ist, scheinen Interferon-α- und Interferon-γ-vermittelte Immunprozesse eine wichtige Rolle in der Kontrolle der Erkrankung zu spielen. Trotz des oft selbstlimitierenden Verlaufes sind die therapeutischen Optionen für Herpes zoster begrenzt. Auch wenn viele Erkrankungen unkompliziert bleiben, kommt es bei einem Teil der Betroffenen noch über längere Zeit zu belastenden Symptomen sowie einer Erhöhung des Risikos gegenüber Herzinfarkten und Schlaganfällen (Prechter F et al. 2019) .

Thromboserisiko:  Für Tofacitinib (Xeljanz) besteht für die höhere Dosierung von 2 x 10 mg/Tag ein Warnhinweis. Für die anderen JAK-Hemmer scheint dieses Risiko weniger zu bestehen.

Prävention: Aktuell bestehen verschiedene Optionen einer Impfung gegen den Varizella-zoster-Virus. Die Impfung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff (Varilix^® oder Varivax^®) ab dem 11. Lebensmonat ist vom RKI seit 2004 empfohlen, seit 2009 besteht eine Empfehlung für eine zweite Impfung im Alter von 15–23 Monaten. 2016 betrug die Rate komplett geimpfter Kinder 78 % . Seit 2006 ist mit Zostavax^® ein Lebendimpfstoff zur Impfung ab dem 50. Lebensjahr zugelassen. Dieser kann nach Erstinfektion die Rate an Reaktivierungen senken und zeigt in randomisierten Studien eine Effektivität von über 50 % zum Schutz vor einer Herpes-Reaktivierung sowie 67 % zum Schutz vor postherpetischer Neuralgie (Prechter F et al. 2019).

Viele Januskinase-Inhibitoren sind Substrate von CYP450-Isoenzymen und es sind Wechselwirkungen mit CYP-Inhibitoren und -Induktoren möglich. Immunsuppressiva können die unerwünschten Wirkungen verstärken.

• Baricitinib - Olumiant^®
• Fedratinib - Inrebic^®
• Ruxolitinib - Jakavi^®
• Tofacitinib - Xeljanz^®
• Upadacitinib - Rinvoq^® 
• Abrocitinib   -  Cibinqo ® 

Weitere Vertreter:

• Oclacitinib - Apoquel^® - Tierarzneimittel

Wie bei allen Dauertherapien, die das Immunsystem beeinträchtigen, müssen regelmäßige Kontrolluntersuchungen im Labor erfolgen (Blutbild, Lipidstoffwechsel, Leber, Niere) und auch Auffälligkeiten unbedingt abgeklärt werden. Januskinase-Hemmer sind mit Vorsicht anzuwenden, wenn viel zu wenige rote Blutkörperchen vorliegen (starke Anämie), da JAK-Hemmer diesen Effekt verstärken können.

1. Fleischmann R  et al. (2012) Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 367:495–507.
2. O'Shea JJ et al. (2013)  Janus kinase inhibitors in autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 72 Suppl 2: ii111-115
3. Pavithran K et al. (2012) Janus kinase inhibitors: jackpot or potluck? Oncol Rev 6: e13
4. Prechter F et al. (2019) Januskinase-Inhibitoren: Therapie mit Wermutstropfen: Reaktivierung von Herpes zoster. Dtsch Arztebl 116: A-1540 / B-1271 / C-1251
5. Triyangkulsri K et al. (2018) Role of janus kinase inhibitors in th treatment of alopecia areata. Drug Des Devel Ther 12: 2323-2335
6. van Vollenhoven RF  et al. (2012) Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 367:508–519.