Prostaglandine

Prostaglandine, PG, sind im Organismus nahezu ubiquitär vorhanden und kennzeichnen sich durch ein breites pharmakologisches Wirkungsspektrum. Prostaglandine gehören zu den Eicosanoiden und wirken wie "Gewebshormone".  Substrate der Biosynthese der Prostaglandine sind mehrfach ungesättigte C20-Fettsäuren wie die Arachidonsäure. Die C20 Fettsäuren und ihre Derivate werden auch als Eicosanoide (griech. „eicosi“ = 20 ) bezeichnet.  Die Hemmung der Prostaglandinbiosythese und die der Thromboxane gilt heute als wesentliche biochemische Wirkung der breit eingesetzten nichtsteroidalen Antiphlogistika. 

Prostaglandine werden in den verschiedenen Organen und Zellen normalerweise nicht gespeichert, sondern auf verschiedene Stimuli hin neu synthetisiert und freigesetzt.

 

Unterschieden werden die verschiedenen Unterformen nach Struktur, Bildung, Vorkommen, Wirkung und Regulation:

• Prostaglandin D2 (PGD2)
• Prostaglandin E2 (PGE2) 
• Prostaglandin I2 (PGI2) = Prostacyclin
• Prostaglandin F2alpha (PGF2alpha)
• 6-keto-Prostaglandin F1alpha (Metabolit von PGI2)
• Prostaglandin G2 (PGG2) (Endoperoxid)
• Prostaglandin H2 (PGH2) (Endoperoxid) 
• Thromboxan A2 (TXA2)
• Thromboxan B2 (TXB2) (inaktiver Metabolit von TXA2)

Der C20-Fettsäurestoffwechsel und die Biosynthese der PG sind eng miteinander verbunden. Aus den C20-Fettsäuren entstehen durch die Aktivität des Enzyms Fettsäurecyclooxygenase die Prostaglandine (PG) und Thromboxane (TX).  

Durch die Aktivität von Lipoxygenasen entstehen Hydroperoxyderivate und Hydroxyderivate. Die 5-Lipoxygenase ist für die Entstehung der Leukotriene (LT) verantwortlich.    

Über den Fettstoffwechsel werden durch Dehydrierung und Kettenverlängerung insgesamt 10 ungesättigte C20 Fettsäuren gebildet. Diese unterscheiden sich v.a. durch den Oxidationsgrad der C-Atome 9 und 11. Aus 3 von 10 gebildeten C20-Fettsäuren (Serie 1 – Serie3) entstehen durch die spezifische Cyclooxygenasen (COX-1 und COX-2) und durch die nachfolgende Wirkung verschiedener Prostaglandin-Synthasen 3 biologisch unterschiedlich wirksame Serien mit den Ausgangsderivaten:

Dihomogammalinolensäure = 8,11,14-Eicosatriensäure (Serie 1)

Arachidonsäure (Serie 2- hierzu gehören PGE2, PGE2alpha, Thromboxane A2 und B2) 

Eicosapentaensäure (Serie 3 – hierzu gehören PGE3, PGE3alpha).

Die Prostaglandine werden nach Buchstaben in verschiedene Serien unterteilt: A,B,C,D,E,F,G,H,X, I (z.B. Prostaglandin A, Prostaglandin B usw.). Daneben existieren noch Untergruppen die durch die Zahl der der Doppelbindungen definiert sind. Die Anzahl der Doppelbindungen werden durch einen Index am Namen angegeben (z.B. Prostaglandin E2 - 2 Doppelbindungen, PGE3 - 3 Doppelbindungen). Die Buchstabenbezeichnungen charakterisieren die Substitutionen an der Ringstruktur des PG-Moleküls.

Zyklische Prostaglandine werden als Prostacycline bezeichnet und mit dem Buchstaben X gekennzeichnet (PGX).

Prostaglandinderivate werden als Externa in der Glaukomtherapie eingesetzt. Sie finden seit etwa 2 Jahrzehnten eine zunehemende kosmetische Verwendung als "Wimperseren" zur Verlängerung der Wimpern (s. hierzu Wimpernverlängerung durch Prostaglandin-Analoga). 

Leukotriene: Die durch die spezifischen Lipoxygenasen (5-Lipoxygenase) entstehenden Leukotriene (LT), werden analog zu den Prostaglandinen, mit Buchstaben klassifiziert (Leukotrien A – D). Bei der Nomenklatur der Leukotriene bezeichnen Suffixe (z.B. Leukotrien D4) die Anzahl der Doppelbindungen im Molekül, bei Leukotrien D4  4 Doppelbindungen.  

Thromboxane: In verschiedenen Zellen und Organellen (z.B. Thrombozyten) werden die PG-Endoperoxide PGG2 und PGH2 durch das Enzym TX-Synthase u.a. zu Thromboxan A2 metabolisiert (wirkt vasokonstriktorisch und Thrombozyten-aggregationsfördernd). Andere Produkte dieser enzymatischen Funktion ist HHT (L-Hydroxy-5,8,10-Heptadecatriensäure), dessen biologische Funktion nicht gesichert ist. Die chemisch labilen Verbindungen TXA2 und PGI2 werden sehr schnell zu den stabilen, aber biologisch inaktiven Produkten TXB2 und 6-Keto-PGF1alpha hydrolisiert.   

Inaktivierung der Cyclooxygenase-abhängigen Arachidonsäuremetaboliten

Zirkulierende PG der E-und F-Serie werden v.a. in der Lunge inaktiviert. Bei einer einzigen Lungenpassage werden bis zu 95% einer injizierten Dosis metabolisiert. Außer der Lunge erfolgt eine Inaktivierung auch in Niere, Milz, Gastrointestinaltrakt, Plazenta. Das Thromboxan TXA2 hydrolysiert nicht-enzymatisch mit einer Halbwertszeit von ca. 30 Sekunden zum biologisch inaktiven TXB2.

Die Substrate der Eicosanoid-Biosynthese wie z.B. die Arachidonsäure, liegen in den Zellen zum größten Teil in veresterter Form in den Membranphospholipiden vor.  Die Konzentrationen von freier Arachidonsäure sind dagegen sehr niedrig. Nur die freie Arachidonsäure kann der Cyclooxygenase bzw. den Lipoxygenasen als Substrat dienen. Somit hängt die Eicosanoid-Biosynthese primär von der Freisetzung der C20 Fettsäuren aus den Membranphospholipiden ab. Dies geschieht z.B. durch die Aktivität der Membran-gebundenen Phosopholipase A2 oder Phosopholipase C. Die Aktivierung der Eicosanoid-Biosynthese erfolgt durch chemische, physiologische, pathophysiologische und pharmakologische Stimuli. Viele dieser Stimuli erhöhen die intrazelluläre Calciumkonzentration und steigern dadurch die Phospholipaseaktivität.        

Prostaglandine haben ein breites physiologisches und pathophysiologisches Wirkspektrum. Sie entfalten ihre Wirksamkeit über Prostaglandinrezeptoren. Prostaglandinrezeptoren gehören zu der Gruppe der G-Protein-gekoppelten Membranrezeptoren. Sie werden durch den Buchstaben „P“ und das Präfix „D“, „E“, „F“, „I“ oder „T“ bezeichnet, um eine Präferenz für die Prostaglandine D, E, F, I oder Thromboxane zu kennzeichnen. Bisher wurden 4 Subtypen des EP-Rezeptors identifiziert: 

Der Name Prostaglandin (engl. prostate gland) beruht auf der irrtümlichen Annahme, dass die Prostaglandine in der Prostata gebildet werden. Die Substanzen wurden auch zuerst in der Samenflüssigkeit nachgewiesen.

Das 1938 erstmals als „slow-reacting substance“ entdeckte Leukotrien, konnte als Gemisch von Leukotrien C4, D4 und Leukotrien E4 klassifiziert werden.      

Für die Pharmaforschung waren in der Vergangenheit insbesondere die Prostaglandinderivate aus der Arachidonsäure (Serie-2) von besonderem Interesse. Diese Prostaglandinderivate sind für Schmerzsymptome, Inflammationen sowie Blutgerinnungsprozesse (z.B. Thromboxane) verantwortlich. 

1. Hu et al (2001) Types of dietary fat and risk of coronary heart disease: a critical review J Am Coll Nutr 20:5-19.
2. Rosenthal et al (1984) The effects of trans fatty acids on fatty acyl delta 5 desaturation by human skin fibroblasts. Lipids 19: 869-874.
3. Von Euler US (1935) Über die spezifische blutdrucksenkende Substanz des menschlichen Prostata- und Samenblasensekrets. Wien Klin Wochenschr 33: 1182–1183.