Melanogenese

Als Melanogenese wird die Bildung von Melanin (Eu- und Pheomelanin) bezeichnet.
Gebildet wird Melanin bei Wirbeltieren in den Melanozyten der Haut und in der Netzhaut des Auges. Melanin bestimmt maßgeblich Haut- und Haarfarbe sowie das individuelle Melanomrisiko. Es tritt beim Menschen v.a. in zwei Varianten auf:

• Braun/schwärzlich (Eumelanin)
• Hell-gelblich (Phäomelanin).

Es gibt jedoch auch andersfarbige, chemisch gut definierte Varianten (Trichrome).

Das Ausmaß der Melanogenese wird durch das Gen für den Melanocortinrezeptor 1 (MC1R) festgelegt. Das kodierende MC1R-Gen ist beim Menschen auf dem Chromosom 16, Genlokus q24.3 lokalisiert.

Für die Melaninsynthese sind 3 Schlüsselenzyme von Bedeutung:

Die Tyrosinase ist das Schlüsselenzym bei der Melanogenese. Sie katalysiert zwei unterschiedliche Reaktionen. Zuerst wandelt sie Tyrosin in Dopa um und dann Dopa in DOPAchinon. Die Melaninsyntheserate wird größtenteils von Systemen gesteuert, die die Produktion und Aktivität der Tyrosinase regeln. Der Syntheseprozess läuft im rauen endoplasmatischen Retikulum und im Golgi Apparat der Melanozyten ab. 

Über die L-Dopachrome Tautomerase/TYRP2 (DCT s.u. DCT-Gen) wird Dopachrom in DHI-2-Carbonsäure (DHI-carboxylic-acid = DHICA) überführt. Über polymerisiertes DHICA entsteht schließlich Eumelanin. 

Durch eine Reaktion mit schwefelhaltigem Cystein oder Glutathion  kann es zur Bildung von Phäomelanin kommen.

Das Tyrosinase-verwandte-Protein(Tyrosine-related-protein-1 = TYRP1) ist ein für den Transport von Tyrosin zu den Melanosomen entscheidendes Enzym.    

Nach der Synthese wird Melanin in intrazellulären Granula gespeichert, den Melanosomen. Melanosomen sind intrazelluläre, lysosomenähnliche Organellen, in denen Melaninpigmente synthetisiert und gespeichert werden bevor sie über die Spitzen der Dendriten der Melanozyten an die umliegenden Keratinozyten verteilt werden (Pigmenttransfer - s. unterschiedliche Modelle). In den Keratinozyten legen sie sich polkappenartig über die Kerne der Keratinozyten. Ein Melanozyt ist mit 36-40 Keratinozyten konnektiert und bildet mit diesen zusammen eine organische Melanozyten/Keratinozyten-Einheit (epidermale Melanineinheit). Der Melanozyten-Keratinozyten-Quotient ist eine fixe Größe. Stärkere Verdichtungen gibt es beim Menschen nicht, auch nicht bei Menschen unterschiedlicher Ethnien und solchen mit unterschiedlichen Hauttypen. Morphologisch bestehen jedoch Unterschiede in der Anzahl, Form und Größe der Pigmentzellen und v.a. der Melanosomen. Die Größe der Melanosomen variiert abhängig vom Pigmentierungstyp. Sie sind um so größer, je dunkler die Haut pigmentiert ist.

Die Reifung der Melanosomen erfolgt in den Melanozyten in 4 Stufen. Für die Umwandlung der Stufe I  Melanosomen in Stufe II Melanosomen ist das Strukturprotein MART1 (s.a.unter MLANA-Gen) zwingend notwendig.

Melanin bildet sich in der Haut vermehrt bei Sonneneinstrahlung (s.u. Chromophore) und dient als Lichtschutz vor dem schädlichen Einfluss der UV-Strahlung. Weiterhin wird die Proliferation und Differenzierung von Melanozyten und damit von Melanin durch Wachstumsfaktoren gesteigert, die von Keratinozyten und Fibroblasten der Haut gebildet werden. Antagonistisch wirkt das Dickkopf-1 Protein  (DKK-1) über den WNT/beta-Catein-Signalweg (s.u. Catenine), das in großen Mengen in den Fibroblasten der Handflächen produziert wird.

Der Pigmentphänotyp selbst unterliegt einem komplexen genetischen Programm. Im Wesentlichen wird die Pigmentierung durch das Melanocortin-1-Rezeptor (MC1R)-Gen gesteuert, das seinerseits das MC1R-Protein  kodiert. MC1R ist ein Rezeptor, der an ein G-Protein (Guaninnukleotide-bindende Proteine) an der Oberfläche der Melanozyten gekoppelt ist. Die Regulation de MC1R-Proteins erfolgt einerseits über die stimulierenden hypophysären Hormone: Melanozyten-stimulierendes Hormon (MSH), beta-Lipotropin und ACTH, andererseits antagonisierend über das Agouti-signalisierende Protein.

Durch genetische Veranlagung bzw. durch im Laufe der Zeit erworbene genetische Schäden kann die Synthese des Melanins gestört sein. Ist die Produktion genetisch blockiert, so fehlen je nach Mutation (s. unter Okulokutaner Albinismus) auch die Melaninpigmente in Haut und Augen und anderen Organen, wodurch unterschiedlich geartete Pigmentstörungen auftreten können (s.u. Depigmentierung). Eine Überproduktion von Melanin (entzündlich, genetisch, solar, hormonell)  führt zu einer lokalisierten oder generalisierten Hyperpigmentierung. 

Ein potenter Hemmer der Melanogenese ist Hydrochinon (auch das obsolete Quecksilber). Ein natürlich vokommendes Hydrochinon-Derivat ist Arbutin. S.a. unter Bleichmittel. 

1. Bin BH et al. (2016) The Development of Sugar-Based anti-Melanogenic Agents. Int J Mol Sci 17:583.
2. D'Mello SA e al.(2016) Signaling Pathways in Melanogenesis. Int J Mol Sci 17. pii: E1144.
3. Gunia-Krzyżak A et al. (2016)  Melanogenesis Inhibitors: Strategies for Searching for and Evaluation of Active Compounds. Curr Med Chem PubMed PMID: 27356545.
4. Ni QZ et al. (2020) Chemoenzymatic elaboration of the Raper-Mason pathway unravels the structural diversity within eumelanin pigments. Chem Sci 11:7836-7841.