Glutathion

Glutathion (γ-Glutamyl-Cysteinylglycin) mit der Summenformel: C10H17N3O6S,  ist ein kleines, niedermolekulares, wasserlösliches Thiol-Tripeptid, das aus drei Aminosäuren (Glutamat, Cystein und Glycin) besteht. Glutathion ist eine ubiquitäre Verbindung mit einer biologisch aktiven Sulfhydrylgruppe, die von der Cysteineinheit beigesteuert wird und als aktiver Teil des Moleküls fungiert. Diese Sulfhydrylgruppe ermöglicht die Interaktion mit einer Vielzahl biochemischer Systeme, daher die Abkürzung GSH" für seine aktive Form. Glutathion ist eines der aktivsten Antioxidationssysteme in der menschlichen Physiologie (Sonthalia S et al. 2016).

Die postulierte Wirkungen von Glutathion auf die Pigmentierung war eine zufällige Entdeckung, als eine Hautaufhellung als Nebenwirkung hoher Glutathion-Dosierungen festgestellt wurde. Sie ist v.a. auf die Hemmung der Tyrosinase zurückzuführen. Glutathion kann die Tyrosinase-Aktivität auf drei verschiedene Arten hemmen.

1. Tyrosinase wird direkt durch Chelatbildung an der Kupferstelle durch die Thiolgruppe gehemmt.
2. stört Glutathion den zellulären Transfer der Tyrosinase zu den Prämelanosomen - eine Voraussetzung für die Melaninsynthese.
3. Tyrosinase wird indirekt über seine antioxidative Wirkung gehemmt. Glutathion verlagert die Melanogenese von der Eumelanin- zur Phäomelaninsynthese durch Reaktionen zwischen Thiolgruppen und Dopaquinon, die zur Bildung von Sulfhydryl-Dopa-Konjugaten führen.

Glutathion hat starke antioxidative Eigenschaften. Die radikalfangende Wirkung von Glutathion blockiert die durch Peroxide verursachte Induktion der Tyrosinase-Aktivität. Dieser Effekt wirkt v.a. den reaktive Sauerstoffradkiaklen die bei der UV-Bestrahlung freigesetzt werden. Aufgrund dieser biochemsichen Eigenschaften erscheint das Potenzial von Glutathion bei der Behandlung von Melasma und Hyperpigmentierung plausibel (Villarama CD et al. 2005).

Orales Glutathion: Die Literatur hinschtlich der Wirksamkeit von oral appliziertem Glutathion ist lückenhaft. In einer randomisierten, doppelblinden, zweiarmigen, placebokontrollierten Studie (n=60), die in der thailändischen Bevölkerung durchgeführt wurde, wurde die Wirkung von oral verabreichtem Glutathion (500 mg/Tag) auf den Melaninindex der Haut bei sechzig gesunden Personen untersucht. Die Studie belegte hinsichtlich eines Hautaufhellungseffektes positive Effekte. Ein weiterer Erfahrungsbericht mit glutathionhaltigen Lutschtabletten berichtete über eine Verbesserung des Melaninindexes der Haut (Handog EB et al. 2016). 

Intravenöses Glutathion: Aufgrund der geringen Bioverfügbarkeit von oralem Glutathion wurde die intravenöse Injektion gefördert, um die gewünschten therapeutischen Konzentrationen im Blut und in der Haut zu erreichen und eine "sofortige" Hautaufhellung zu erzielen. Obwohl intravenöse Glutathion-Injektionen schon seit Jahren verwendet werden, gibt es hierzu keine verwertbaren klinische Studie. Die Hersteller von intravenösen Glutathion-Injektionen empfehlen für die Hautaufhellung eine Dosis von 600-1200 mg, die ein- bis zweimal wöchentlich injiziert werden soll. Über die Dauer der Anwendung gibt es keine Angaben (Sonthalia S et al. 2016).

Orales Glutathion (Pharmakokinetik und Metabolismus von oral verabreichtem Glutathion): Orales Glutathion wird aus der Torula-Hefe (Candida utilis) gewonnen. Es wird als Lebensmittel oder Nahrungsergänzungsmittel vermarktet, entweder allein oder in Kombination mit Vitamin C, Alpha-Liponsäure und anderen Antioxidantien. Der Verbleib von oral verabreichtem Glutathion wurde an Tiermodellen und menschlichen Probanden untersucht. Die Hauptabsorptionsstelle ist das obere Jejunum. Das zirkulierende Glutathion wird in erster Linie über die Niere ausgeschieden. Ältere Studien legen nahe, dass Glutathion intakt aus dem Darm aufgenommen wird. Nach der systemischen Aufnahme wird Glutathion in Aminosäuren zerlegt und intrazellulär neu synthetisiert. Die Verabreichung von cysteinreichen Glutathionvorstufen, insbesondere N-Acetylcystein, erhöht nachweislich den intrazellulären Glutathionspiegel (Whillier S et al. 2009).

Die Bioverfügbarkeit von oral eingenommenem Glutathion beim Menschen ist umstritten. Es wurde über einen Anstieg des Plasmaglutathionspiegels bei vier von fünf Probanden nach einer oralen Einzeldosis von 15 mg/kg Körpergewicht berichtet. In dieser Studie stiegen die Plasmaglutathionspiegel nach einer Stunde auf 300 % der Ausgangswerte an, gefolgt von einem Rückgang auf etwa 200 % der Ausgangswerte innerhalb der nächsten drei Stunden. Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur oralen Glutathionsupplementierung (500 mg zweimal täglich über vier Wochen) an 40 gesunden erwachsenen Freiwilligen zeigte keine signifikante Veränderung der Serumglutathionspiegel. Eine weitere randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 54 Erwachsenen durchgeführt, die sechs Monate lang orales Glutathion entweder in einer Dosis von 250 mg oder 1000 mg pro Tag erhielten. Die Ergebnisse zeigten einen stetigen Anstieg des Glutathionspiegels im Vergleich zum Ausgangswert. In der hochdosierten Gruppe waren die Werte höher (30-35 % Anstieg gegenüber 17 % Anstieg in der niedrigdosierten Gruppe). Die erhöhten Werte kehrten nach einer einmonatigen Entwöhnungsphase auf den Ausgangswert zurück (Richie JP Jr et al. 2015).

Natürliche Nahrungsquellen für Glutathion: Frisches Obst, Gemüse und Nüsse sind natürliche Quellen von Glutathion. Tomaten, Avocados, Orangen, Walnüsse und Spargel gehören zu den häufigsten Nahrungsmitteln, die dazu beitragen, den Glutathionspiegel im Körper zu erhöhen. Molkenprotein ist eine weitere reichhaltige Glutathionquelle und wurde zur Erhöhung des systemischen Glutathionspiegels bei Mukoviszidose eingesetzt (Sonthalia S et al. 2016).

Pharmazeutische Formulierungen: Glutathion ist in erster Linie als orale Formulierungen (Tabletten, Lösungen, Sublingualtabletten, Sirup und Sprays) und als parenterale Formulierungen (intravenös und intramuskulär) erhältlich. Es wurde auch intranasal und intrabronchial verabreicht. Die drei wichtigsten Verabreichungswege für die Hautaufhellung sind die topische (Cremes, Gesichtswässer), die orale (Kapseln und sublinguale/buccale Tabletten) und die intravenöse Injektion.

Topisches Glutathion: Glutathion ist in Form von Gesichtswaschmitteln und Cremes im Handel erhältlich. Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie, die an 30 gesunden philippinischen Frauen im Alter von 30 bis 50 Jahren durchgeführt wurde, lieferte einige Belege für die Wirksamkeit einer topischen 2%-GSSG-Lotion zur vorübergehenden Hautaufhellung. Die Patientinnen wurden randomisiert, um Glutathion als 2%ige GSSG-Lotion und eine Placebo-Lotion in einem Split-Face-Protokoll zweimal täglich über zehn Wochen aufzutragen. GSSG wurde gegenüber GSH bevorzugt, da GSH in wässrigen Lösungen instabil ist. GSSG erzeugt nach der Aufnahme durch die Haut schließlich GSH. Die Veränderungen des Melaninindex, des Feuchtigkeitsgehalts des Stratum corneum, der Hautglätte, der Hautelastizität und der Faltenbildung wurden objektiv bewertet. Die Verringerung des Melaninindexes durch Glutathion war signifikant (Sonthalia S et al. 2016).

Glutathionmangel und Supplementierung bei medizinischen Erkrankungen.

Melasma und Hyperpigmentierungen: Das  Melanin in der menschlichen Haut ist ein Polymer aus verschiedenen Indolverbindungen, das durch den Raper-Mason-Weg der Melanogenese aus L-Tyrosin synthetisiert wird, wobei Tyrosinase das geschwindigkeitsbeschränkende Enzym ist. Die Exposition gegenüber ultravioletter Strahlung führt zur Bildung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies in den Zellen. Orale Antioxidantien reduzieren teilweise die Melanogenese, indem sie diese freien Radikale unterdrücken. Einer der frühesten Belege für den Zusammenhang zwischen Thiolen und Haut stammt von der Wirkung eines Extrakts aus menschlicher Haut, der eine aktive sulfhydrylhaltige Verbindung enthielt und die Melaninbildung hemmte. Halprin und Ohkawar erbrachten den physikalischen und biochemischen Nachweis, dass es sich bei dieser "Sulfhydrylverbindung" um Glutathion handelt.

Mehrere Studien weisen auf einen (nicht signifikanten!) Zusammenhang zwischen einem Glutathionmangel und verschiedenen Erkrankungen hin: Hierzu gehören u. a.: Emphysem, Asthma, allergische Erkrankungen, Arzneimitteltoxizität, Stoffwechselstörungen, Malignome sowie SARS-CoV-2. Die meisten Studien wurden zu Autismus und Mukoviszidose durchgeführt (Sonthalia S et al. 2016). Bestätigende Untersuchungen sind abzuwarten.

Da Glutathion ein Bestandteil des menschlichen Zellstoffwechsels ist, dürften die unerwünschten Wirkungen, die bei oraler Einnahme von Glutathion beobachtet werden, ähnlich wie bei hochdosierten Vitaminpräparaten gering sein. Beschreiben werden: 

Aufhellung der Haarfarbe: Eine logischerweise zu erwartende Wirkung, da die Haarfarbe von der Menge und der Art des Melanins abhängt, das durch die Glutathion-Supplementierung verändert werden kann.

fleckförmige Hypopigmentierungen: diese treten insbesondere an sonnenexponierten Stellen auf und  wurden nach 10-12 Dosen intravenöser Injektionen beobachtet (Sonthalia S et al. 2016).

Verschlimmerung von Helicobacter pylori-assoziierten Magengeschwüren

Potenziell erhöhte Anfälligkeit für Melanome: Theoretisch führt die langfristige Verabreichung von systemischem Glutathion zu einer Umwandlung von Eumelanin in Phäomelanin und könnte langfristig die Anfälligkeit für die Entwicklung von Melanomen erhöhen.

1. Handog EB et al. (2016) An open-label, single-arm trial of the safety and efficacy of a novel preparation of glutathione as a skin-lightening agent in Filipino women. Int J Dermatol 55:153-157.

2. Richie JP Jr et al. (2015) Randomized controlled trial of oral glutathione supplementation on body stores of glutathione. Eur J Nutr 54:251-263.
3. Sonthalia S et al. (2016) Glutathione as a skin whitening agent: Facts, myths, evidence and controversies. Indian J Dermatol Venereol Leprol 822: 62-72.
4. Villarama CD et al. (2005) Glutathione as a depigmenting agent: An overview. Int J Cosmet Sci 27:147-153.