Hydroa vacciniforme L56.8

Bazin 1862

Seltene, gutartige, lymphoproliferative Erkrankung (EBV-assoziierte Lichtdermatose) mit pathologisch gesteigerter Lichtempfindlichkeit und intermittierender Ausbildung von juckenden und brennenden Erythemen, Bläschen und Blasen, Papeln, urtikariellen Plaques und konsekutiven Narben in solaren Partien der Haut (Quintanilla-Martinez L et al. 2019; Huggins RH et al. 2009; Sangueza M et al. 2013).

Die Hydroa vacciniforme wurde ursprünglich in europäischen Ländern als gutartige Erkrankung beschrieben, da keine systemischen Symptome auftraten und die Krankheit im Jugend- oder jungen Erwachsenenalter spontan zurückging (Quintanilla-Martinez L et al. 2019).

Bei Kindern aus Lateinamerika und Asien ist jedoch eine schwerere und entstellende Form aufgetreten, die als Hydroa-vacciniforme-artige lymphoproliferative Erkrankung, EBV induzierte (HV-LPD) bezeichnet wird. Diese ist mit einer chronischen EBV-Infektion assoziiert und wird in der WHO-Klassifikation der Lymphome als Untergruppe der EBV+-T-Zell-Lymphoproliferationsstörungen im Kindesalter geführt (Quintanilla-Martinez L et al. 2019).

Einige Autoren definieren die Hydroa vacciniforme als kutane Variante der mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) assoziierten lymphoproliferativen T/NK-Erkrankungen (LPDs) (Iwatsuki K et al. 2019).  

Prävalenz: 0,1-0,5/100.000 Einwohner/Jahr. Bei Menschen mit dunklerer Hautfarbe (asiatische und südamerikanische Populationen) tritt die Hydroa vacciniforme häufiger auf. Familiäre Fälle sind beschrieben aber selten. 

Ultraviolette Strahlen: Obwohl ultraviolette Strahlung im Allgemeinen die klinische Symptomatik auslöst, ist der exakte Pathomechanimus der zu dieser "Photodermatose" führt unbekannt. Durch Photoprovakationen  mit wiederholter monochromatischer oder Breitband-UV-Strahlung können krankheitsspezifische Läsionen induziert werden (Huggins RH et al. 2009).

Hydroa vacciniforme und EBV: Wahrscheinlich spielen virale Infekte eine komorbide Rolle. So wurden Assoziationen mit einer Epstein-Barr Virus-Infektion beschrieben (serologischer EBV-Nachweis und PCR-Nachweis von EBV-Antigen im läsionalen Gewebe), wie auch (deutlich seltener) mit einer Herpes simplex Virus-Infektion. Auf Grund dieser Untersuchungsergebnisse wird die Hydroa vacciniforme (HV) inzwischen von vielen Autoren als (gutartige) kutane Variante Untergruppe der Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierten T/NK-lymphoproliferativen Erkrankungen (LPDs) eingeordnet. 

Aus diesen Assoziationen lässt sich schließen, dass UV wahrscheinlich nicht der einzige ursächliche Faktor ist. Hydroa vacciniforme-ähnliche Lymphoproliferate können ebenfalls an UV-abgewandten Stellen auftreten, was eine multifaktorielle Ätiologie weiter unterstützt. 

Hydroa  vacciniforme und Hydroa-vacciniforme-ähnliche lymphoproliferative Erkrankung (HV-LPD): Im Gegensatz zu der verhältnismäßig blande verlaufenden klassischen Hydroa vacciniforme deuten die Unterschiede im klinischen Schweregrad und in der Inzidenz zwischen den Patientenpopulationen bei Hydroa-vacciniforme-ähnliche lymphoproliferative Erkrankung (HV-LPD) bzw. dem Hydroa-vacciniforme-ähnlichen Lymphom auf eine Kombination aus genetischen, immunologischen und/oder umweltbedingten Ereignissen hin. Da die Hydroa-vacciniforme-ähnliche lymphoproliferative Erkrankung v.a. bei asiatischen und südamerikanischen Populationen auftritt ist bei dieser Entität ein bestimmter genetischer Hintergrund anzunehmen, der dazu prädisponiert ist, nach der Erstinfektion eine chronische EBV-Infektion zu entwickeln.

Als Reaktion auf Entzündungsreize (z.B. UV-Expositionen, Insektenstiche) werden läsionale EBV-infizierte zytotoxische T-Zellen und/oder NK-Zellen rekrutiert. Nachweislich sind Hochregulierungen von Interferon-gamma, sowie mehrere Genen, die verschiedene Chemokine kodieren (CXCL9, CXCL10, CXCL11 und CCL4)(Quintanilla-Martinez L et al. 2019).

Hydroa vacciniforme gilt als Kinderkrankheit mit einer bimodalen Inzidenz in der frühen Kindheit (1 bis 7 Jahre) und um oder nach der Pubertät (12 bis 16 Jahre).

Die Krankheit tritt typischerweise saisonal auf, in den Frühlings- oder Sommermonaten meist wenige Stunden nach Sonnenexposition (Gupta G et al. 2000).  Es wurden vereinzelt Fälle im Säuglings- und Erwachsenenalter gemeldet. 

Eine gesicherte Geschlechtspräferenz liegt nicht vor.

Hydroa-vacciniforme-Läsionen beginnen typischerweise als symmetrische, juckende oder brennende erythematöse, gruppierte Erytheme in sonnenexponierten Arealen der Haut wie Gesicht und Handrücken. Die Läsionen treten typischerweise innerhalb von wenigen Stunden nach Sonnenexposition auf. Nach einigen Stunden entwickeln sich rote Papeln oder Plaques, die von hellen oder auch hämorrhagischen Bläschen und Blasen umgeben sind. Nach wenigen Tagen, kommt es zu  Verkrustungen. Die Läsionen heilen über mehrere Wochen ab unter Ausbildung von bis zu 2,0 cm großen, teilweise genabelten Blasen mit serösem oder hämorrhagischem Inhalt.

Rezdiverscheinungen und Abheilungsformen können parallel existieren, sodass ein polymorphes Erscheinungsbild resultiert. Entstellende Mutilationen von Nase und Ohrmuscheln sind möglich. Weiterhin sind ophthalmologische Komplikationen in Form von rezidivierenden Keratokonjunktivitiden beschrieben (Mortazavi H et al. 2015). Bei schwer verlaufenden Fällen kann es zu Fieberreaktionen und Störungen der Allgemeinbefindens kommen. 

Im Gegensatz dazu weisen Patienten mit Hydroa-vacciniforme-artige lymphoproliferative Erkrankung (HV-LPD) ausgeprägte Gesichtsödeme, multiple Bläschen, große nekrotisierende Ulzera und starke Narbenbildung in lichtverteilten und nicht lichtverteilten Bereichen auf. Gleichzeitig leiden die Patienten häufig unter systemischen Symptomen wie hohes Fieber, Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie. Außerdem sind häufig EBV-bedingte Komplikationen wie eine Hypersensitivität auf Insektenstiche, ein hämophagozytisches Syndrom sowie weitere Merkmale einer chronisch aktiven EBV-Infektion auf (Iwatsuki K et al. 2006).

Hydroa-vacciniforme-Läsionen weisen eine charakteristische spongiotische Vesikulation mit Fibrin und akuten Entzündungszellen auf, konfluente epidermale und fokale obere dermale Nekrosen und ausgeprägte retikuläre Keratinozytendegeneration auf. Frühe Läsionen können ein unterschiedlich dichtes lymphohistiozytäres Infiltrat aufweisen, das mit Neutrophilen vermischt ist. Das lymphoide Infiltrat zeigt eine In-situ-Hybridisierungspositivität für EBV-RNA (Gruber-Wackernagel A et al. 2014).

Die direkte Immunfluoreszenzmikroskopie zeigt keine spezifischen Muster. Vereinzelt wurden subepidermale granuläre Ablagerung von C3 festgestellt.

Zusätzlich zu den charakteristischen histologischen Merkmalen klassischer Läsionen weisen bei der Hydroa-vacciniforme-ähnlichen lymphoproliferativen Erkrankung (HV-LPD) atypische, perivaskulär aber auch diffus Zusätzlich zu den charakteristischen histologischen Merkmalen klassischer Läsionen weisen die Läsionen der Hydroa-vacciniforme-ähnlichen lymphoproliferativen Erkrankung (HV-LPD) diffuse atypische, perivaskuläre aber auch diffuse lymphozytäre Infiltrate auf (pleomorphe Kerne, unregelmäßige Kerngrenzen, Hyperchromasie). Nachweislich sind auch Zeichen von Vaskulitis mit Angiotropismus. Gelegentlich auch lymphozytärer Epidermotropismus.

Die Diagnose einer klassischen Hydroa vacciniforme basiert auf klinischen und histopathologischen Befunden. Zur Unterscheidung zwischen einer Hydoa  vacciniforme und einer Hydroa-vacciniforme-artigen lymphoproliferativen Erkrankung/Lymphom sind folgende Labortests hilfreich:

• Hämatologische und Leberprofile
• Prozentsatz der NK-Lymphozyten-Untergruppe
• T-Zell-Rezeptor-Gen-Umlagerung
• Anti-EBV-Antikörpertiter
• EBV-DNA-Belastung im peripheren Blut.
• Patienten mit Hydroa-vacciniforme-artigem Lymphom weisen häufig erhöhte hepatische Transaminasen, Leukopenie, Thrombozytopenie, erhöhte NK-Lymphozyten, monoklonale T-Zell-Rezeptor-Gen-Umlagerungen und eine hohe zirkulierende EBV-DNA-Belastung auf (Iwatsuki K et al. 2006).

Weiterhin:

• Photoprovokation insbesondere mit UVA (z.B. 3mal 1-1,5 MED UVA1 im Abstand von jeweils 24 Std.)
• Porphyrine im Stuhl und Serum (Ausschluss Porphyrie).

Erythropoetische Porphyrie (Nachweis von Porphyrinen in Stuhl und Urin; Erythrozytenfluoreszenz) 

Hepatische Porphyrie (Nachweis von Porphyrinen in Blut und Urin)

Erythema (exsudativum) multiforme (exanthematischer Verlauf; Kokardenform der Effloreszenzen)

Aktinische Prurigo (seltene Lichtdermatose, flächig lichenifizierte Herde)

Vesikulöse polymorphe Lichtdermatose 

Bullöser Lupus erythematodes (selten, v.a. an nicht-lichtexponierten Arealen, Histo)

Bullöse Impetigo (große, schlaffe Blasen auf gerötetem Untergrund, mit zunächst klarem, dann weißlich-grauem, rahmig eitrigem Inhalt)

Aktinische Prurigo

Lupus erythematodes systemischer (flächige rote Plaques, typische Histologie und Immunhistologie, positive ANA und DNA-Ak).

Hydroa vacciniforme-artige Lymphoproliferative Erkrankung: Im Gegensatz zur klassischen (gutartigen) Hydro vacciniforme weisen Patienten mit der Hydroa vacciniforme-artigen Lymphoproliferativen Erkrankung (in Europa sehr selten) ausgeprägte Gesichtsödeme, multiple Bläschen, große nekrotisierende Ulzera und starke Narbenbildung in lichtverteilten und nicht-lichtverteilten Hautzpartein auf. Die Patienten leiden häufig unter systemischen Symptomen wie hohes Fieber, Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie. Außerdem weisen Patienten häufig EBV-bedingte Komplikationen wie Überempfindlichkeiten gegen Mückenstiche, ein hämophagozytisches Syndrom und eine chronisch aktive EBV-Infektion auf (Iwatsuki K et al. 2006). 

Die besorgniserregendste Komplikation ist die Umwandlung der benignen Hydroa vacciniforme in ein Hydroa-vacciniforme-artiges Lymphom. Aufgrund des aggressiven und manchmal tödlichen klinischen Verlaufs des Hydroa-vacciniforme-ähnlichen Lymphoms ist eine längere Nachsorge von mindestens 10 Jahren nach der Diagnose erforderlich, selbst wenn die Krankheit zunächst eine Remission zeigt (Sangueza M et al. 2013).

Es gibt keine gescherten Behandlungsmethoden, die sich dauerhaft als erfolgreich erwiesen hätten.

Ein strikter Sonnenschutz mit Breitband-Sonnenschutzmitteln (UVA- und UVB-Schutz), lichtundurchlässiger Kleidung, getönten Scheiben und dem Vermeiden der Mittagssonne ist notwendig umd Rezdive der Erkrankung zu verhindern. 

Im akuten Stadium kurzfristig Glukokortikoidexterna wie zB. Prednicarbat (z.B. Dermatop Creme).

Wichtig ist der Lichtschutz von Haut und Augen. 

„Abhärtung“ mit schmalbandigem UVB-Licht oder die Exposition gegenüber niedrig dosiertem prophylaktischem schmalbandigem UVB-Licht während der Frühlingsmonate soll die Schwere der Erkrankung verringern (Ketterer R et al. 1994).

Therapieansätze mit Chloroquin sind beschrieben, aber nicht überzeugend; ebenso Therapieansätze mit Pyridoxin (600mg/Tag). 

Weitere aufgeführten unterschiedlich erfolgreiche Therapeutika sind: Azathioprin, Cyclosporin, Thalidomid, Beta-Carotin und orale Fischöle.

In schweren Fällen werden systemische Glukokortikoide (50-75 mg Prednison p.o.) empfohlen.
Ein Versuch mit Beta-Karotin erscheint sinnvoll.

Zu den seltenen Erscheinungsformen gehören Augenbeteiligung.

Häufig alljährliche Rezidive im Frühjahr. Spontanes Abklingen postpubertär möglich.

Im Gegensatz dazu weisen Patienten mit Hydroa vacciniforme-ähnlichem Lymphom ausgeprägte Gesichtsödeme, multiple Bläschen, große nekrotisierende Ulzera und starke Narbenbildung in lichtverteilten und nicht lichtverteilten Bereichen auf. Die Patienten weisen leiden häufig unter systemischen Symptomen wie hohes Fieber, Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie. Außerdem weisen Patienten häufig EBV-bedingte Komplikationen wie Überempfindlichkeiten gegen Mückenstiche, ein hämophagozytisches Syndrom und eine chronisch aktive EBV-Infektion auf (Iwatsuki K et al. 2006).

Die genaue Pathogenese von Hydroa vacciniforme ist nach wie vor unklar. Die Empfindlichkeit gegenüber ultraviolettem B-Licht ist unstrittig. Strittig ist ob UVB oder UVA auslösend sind. Der Chromophor, der bei Hydroa vacciniforme zu UV-induzierten Schäden führt, ist jedoch unklar. In-vitro-Studien mit Lymphozyten und Fibroblasten verweisen auf einen reduzierten DNA-Reparaturmechanismus. Andere Studien wiesen daraufhin, dass Photoprodukte Gewebeschäden entweder direkt oder über eine perzeptive DNA verursachen (Gupta G et al. 2000).

Psychosoziale Komponente: Patienten mit Hydroa vacciniforme leiden unter erheblichen psychosozialen und emotionalen Beschwerden. Studien zufolge ist die am häufigsten wahrgenommene Beeinträchtigung die Einschränkung der täglichen Aktivitäten und der Lebensumstände, die erforderlich sind, um die Krankheit zu minimieren. Darüber hinaus hat die Entstellung durch permanente Narbenbildung einschränkende Auswirkungen auf das Leben der Patienten. Der klinische Verlauf von Hydroa-vacciniforme-artigen Lymphomen ist aggressiv und geht mit einer hohen Sterblichkeit einher, insbesondere wenn eine extrakutane Beteiligung auftritt (Sangueza M et al. 2013).

Sonnenschutz: Es ist wichtig, dass Patienten darüber aufgeklärt werden, dass sie sich in den Mittagsstunden strikt vor der Sonne schützen und einen angemessenen Sonnenschutz verwenden müssen. Der Sonnenschutz sollte ein breites Spektrum (UVA und UVB) abdecken. Es ist auch wichtig, die Patienten darüber aufzuklären, dass Fenster kein UVA-Licht filtern und dass Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Sonneneinstrahlung auch in Innenräumen erforderlich sind.

Eine höchst überflüssige Diskussion über die Bazin'sche Bezeichnung "Hydroa vacciniforme" währt seit ihrer Erstbezeichnung im Jahre 1862 (s.u. Synonyma). Der Begriff "Hydroa" ist in keinem Sprachlexikon zu finden, also eine fehlerhafte Wortneuschöpfung, der schon Joseph Jakob Plenck und der französische Baron Jean Louis Alibert zum Opfer fielen. Bazin bezeichnete ursprünglich die Krankheit als "l'hydroa boulleux" (konsequenter wäre, wenn schon axiologisch falsch, "boulleuse" in der weiblichen Schreibweise) und leitete das Wort "Hydroa" von Wasser ab, was nach Rille terminologisch kompletter "nonsens" ist. Hidroa stammt von "hidros" - Schweiß - ab. Somit wäre die richtige Bezeichnung "Hidroa vacciniformia". Aber nichts hält sich in der Medizin so sicher wie Fehlbezeichnungen. Also folgen wir seufzend dem Zwang der internationalen Mehrheit und bleiben bei einem linguistischen Fehltritt (nachzulesen bei Johann Heinrich Rille 1938), der auch hinsichtlich seiner ätiopathogenetischen Deutung kerzengerade in die Sackgasse führt.    

Die genaue Pathogenese von Hydroa vacciniforme ist nach wie vor unklar. Einige Studien deuten darauf hin, dass die Empfindlichkeit gegenüber ultraviolettem B-Licht (UVB) ursächlich sei; andere Studien verweisen auf die Auslösung durch längere Wellenlängen (UVA-Spektrum). Der Chromophor, der bei Hydroa vacciniforme zu UV-induzierten Schäden führt, ist nach wie vor unbekannt. In-vitro-Studien mit Lymphozyten und Fibroblasten konnten einen reduzierten DNA-Reparaturdefekt implizieren. Andere Studien wiesen daraufhin, dass Photoprodukte Gewebeschäden entweder direkt oder über eine perzeptive DNA verursachen (Gupta G et al. 2000).

Im Gegensatz zu der verhältnismäßig blande verlaufenden klassischen Hydroa vacciniforme deuten die Unterschiede im klinischen Schweregrad und in der Inzidenz zwischen den Patientenpopulationen bei der "Hydroa-vacciniforme-artigen Lymphoproliferativen Erkrankung" auf eine Kombination aus genetischen (asiatische und südamerikanische Populationen), immunologischen und/oder umweltbedingten Ereignissen hin. Außerdem haben einige Studien eine Hochregulierung von Interferon-gamma und mehreren Genen, die Chemokine kodieren, einschließlich CXCL9, CXCL10, CXCL11 und CCL4 in den Serumspiegeln von Patienten gezeigt.

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