CTLA-4

CTLA4 ist das Akronym für Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 und ist als CD152 klassifiziert. CTLA-4 ist wie PD-1 (Programmed Death 1), ein Mitglied der erweiterten CD28 / CTLA4 –Familie und wird beim Menschen durch das CTLA4- Gen auf Chromosom 2 kodiert.

CTLA-4 wird auf der Oberfläche von aktivierten CD4+ T-Helferzellen, von zytotoxischen T-Zellen, aber auch von regulatorischen T-Zellen exprimiert. CTLA4 ist ein Zytokin das für die Evasion von Tumorzellen eine bedeutende Rolle spielt.  

CTLA4 gehört zu der Familie der antiinflammatorischen Immun-Checkpoints (ICs). Antiinflammatorische Immun-Checkpoints hemmen die Immunreaktivität von T-Lymphozyten, im Gegensatz zu den proinflammatorische ICs, die die Immunreaktivität von T-Lymphozyten steigern. Aktiviert werden die Immune-Checkpoints durch passgenaue Zytokine (Liganden) die von anderen Zellen präsentiert und freigesetzt werden.

CTLA4 inhibiert die Proliferation der T-Zellen, indem die Expression des IL-2-Rezeptors, damit auch die IL-2-Produktion, vermindert wird. Weiterhin wird der Zellzyklus arretiert. Auf diese Weise ist CTLA4 in der Lage, die Aktivierungsschwelle von T-Zellen heraufzusetzen. Somit wird eine Aktivierung von T-Zellen erschwert oder verhindert.

CTLA4 weist eine extrazelluläre V-förmige Domäne sowie eine transmembrane Domäne auf. Von seiner Struktur her besitzt das Protein große Ähnlichkeiten zu dem kostimulierenden CD28, wobei beide Protein-Rezeptoren auch an CD80 und CD86 binden.

Heterozygote Keimbahnmutationen im CTLA4-Gen führt zu einer „CTLA4-Insuffizienz“. Diese ist durch ein komplexes Immundysregulationssyndrom gekennzeichnet. Klinische Studien an CTLA4-Mutationsträgern zeigten eine reduzierte Penetranz und variable Expressivität, was auf modifizierende Faktoren hindeutet (Mitsuiki N et al.2019). Bisher  wurde von > 140  CTLA4-Mutationsträger berichtet. Die Patienten zeigten Hypogammaglobulinämie, rezidivierende Infektionskrankheiten, verschiedene Autoimmunerkrankungen und lymphatische Infiltration in mehrere Organe. Bei diesen Patienten war der CTLA4-Expressionspegel in Treg-Zellen war reduziert, während die Anzahl von Treg-Zellen erhöht war.

Eine autosomal-dominant vererbte Mutation im CTLA4 Gen führt zu einem seltenen, klinisch sehr variablen Immundysregulationssyndrom (Symptomkomplex aus Antikörpermangel, rezidivierenden respiratorischen Infekte, sowie Enteropathien mit Durchfall). Offenbar ist die Menge an CTLA4-Molekülen, die in/auf T-Zellen vorhanden sind, für die Immunhomöostase bedeutsam.

Weiterhin spielt CTLA4 bei Tumorerkrankungen eine wichtige Rolle. Mit monoklonalen Antikörper gegen CTLA-4 und Anti-PD-1 wie Ipilimumab und Tremelimumab konnten Überlebensvorteile bei zahlreichen Tumorarten nachgewiesen werden, so beim Melanom und beim nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (Durgeau A et al.2018; Manieri NA et al.2017). Ipilumumab ist ein voll humanisierter T-Zellen-Aktivator, der spezifisch das inhibitorische Signal des Antigens CTLA-4 (CD152 s. CD-Klassifikation) blockiert. Die Suppression des CTLA4-Signals verstärkt die Reaktion der T-Zellen.

Ipilimumab wird sowohl monotherapeutisch (malignes Melanom /Prostatakarzinom) bzw. inzwischen auch kombinatorisch zusammen mit Nivolumab beim fortgeschrittenen malignen Melanom eingesetzt.   

Der immunstimulierende Mechanismus prädisponiert die Patienten jedoch zu immunbedingten Nebenwirkungen, von denen gastrointestinale Wirkungen wie Durchfall und Kolitis am häufigsten auftreten (Gupta A et al.2015).

Das Biologikum „Abatacept“, ein Fusionsprotein aus dem Fc-Teil von humanem IgG1 und der extrazellulären Domäne von humanem CTLA4, wird bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt. Durch die CTLA4-Domäne kann Abatacept an CD80 und CD86 von antigenpräsentierenden Zellen (APCs) binden und somit die Kostimulation der T-Zelle durch eine Antigen-präsentierende Zelle unterbinden.

1. Durgeau A et al.(2018) Recent Advances in Targeting CD8 T-Cell Immunity for More Effective Cancer Immunotherapy. Front Immunol 9:14.
2. Gupta A et al.(2015) Systematic review: colitis associated with anti-CTLA-4 therapy. Aliment Pharmacol Ther 42:406-417.
3. Hodi S et al. (2010) Improved survival with Ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363: 711-723
4. Kähler K et al. (2011) Behandlung und Nebenwirkungsmanagement des metastasierten Melanoms mit CTLA-4-Antikörpern. JDDG 9: 277-286
5. King GT et al. (2018) Immune and autoimmune-related adverse events associated with immune checkpoint inhibitors in cancer therapy. Drugs Today (Barc) 54:103-122. 
6. Manieri NA et al.(2017) TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends Immunol 38:20-28.
7. Mitsuiki N et al.(2019) What did we learn from CTLA-4 insufficiency on the human immune system? Immunol Rev 287:33-49.
8. Seidel JA et al. (2018) Anti-PD-1 and Anti-CTLA-4 Therapies in Cancer: Mechanisms of Action, Efficacy, and Limitations. Front Oncol 8:86.