TNF-alpha-Antagonisten

TNF-alpha-Antagonisten (TNF-alpha-Inhibitoren) sind Antikörper oder lösliche Rezeptoren aus der Gruppe der Biologika (sie werden biologisch in gentechnisch modifizierten Zellen produziert). Ihr therapeutischer Einsatz hat zum Ziel, Zytokine vom Typ TNF-alpha zu hemmen. TNF-alpha-Inhibitoren kennzeichnen sich durch eine hohe Affinität und Selektivität für den Tumornekrosefaktor-alpha. Abgesehen von 2 Ausnahmen handelt es sich um monoklonale Antikörper. Certolizumab pegol ist ein pegyliertes FabFragment eines monoklonalen Antikörpers. Etanercept ist ein Fusionsprotein, das die Bindungsdomäne des TNF-Rezeptors-2 enthält und als „falscher Rezeptor“ fungiert. Alle TNF-alpha-Inhibitoren werden mit biotechnologischen Methoden hergestellt. Die Wirkstoffe haben eine lange Halbwertszeit.

Das Zytokin TNF-alpha ist ein transmembranäres Protein, ein breit wirkendes proinflammatorisches Zytokin. Aus diesem Zytokin wird von dem Enzym TACE (TNF-α-Converting Enzyme) das lösliche TNF-alpha abgespalten. Die TNF-alpha-Inhibitoren binden an beide Proteine.

TNF-alpha-Inhibitoren werden u.a. zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Psoriasis-Arthritis, dem Morbus Bechterew, der Psoriasis vom Plaque-Typ und bei entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn) und bei der Takayasu-Arteriitis (Pache I et al. 2009). Die Biologika werden in der Regel subkutan gespritzt. Ein Vertreter (Infliximab) wird als Infusion verabreicht.

Inzwischen werden die Präparate bei einer großen Anzahl von Erkrankungen im "Off-Label-Use" eingesetzt. In einer größeren Studie (n=118) fanden sich folgende Diagnosen: schwere aphthöse Stomatitis/genitale aphthöse Läsionen (26), chronische Urtikaria (25), Hidradenitis suppurativa (29), Akne conglobata (11), orofaziale Granulomatose (4), Sarkoidose (4), Pyoderma gangrenosum (4), Sweet-Syndrom (4),dissezierender Zellulitis der Kopfhaut (2), Granuloma anulare (2), granulomatöse Rosazea (1), Granuloma faciale (1), subkorneale Pustulose (1), Wells-Syndrom (1), benigner familiärer Pemphigus (1), Lichen planus (1) und Folliculitis decalvans (1).  

Gemäss der Fachinformation. Von den meisten Produkten stehen Fertigspritzen und Pens zur Verfügung. Aufgrund der langen Halbwertszeit beträgt das Dosierungsintervall z.B. 2, 4, 6 oder 8 Wochen. Eine Vorbehandlung oder eine Kombination mit Methotrexat ist für einzelne Vertreter vorgeschrieben. 

Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen gehören Reaktionen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Hautausschläge, Magen-Darm-Störungen und Infektionskrankheiten. Eine schwere Nebenwirkung ist die Reaktivierung einer latenten Tuberkulose sowie oppertunistsche Pilzinfektionen. Offensichtlich differiert das Risiko in Abhängigkeit von dem eingesetzten Präparat. Am höchsten scheint es für Infliximab zu sein, gefolgt von Adalimumab und Etanercept (Pfützner W 2018).

Desweiteren können TNF-alpha-Antagonisten in seltenen Fällen paradoxe Reaktionen hervorrufen. Paradoxe Reaktionen bezeichnen Exazerbationen oder auch das erstmalige Auftreten einer Erkrankung durch einen Biomodulator, der diese Erkrankung therapeutisch beeinflussen sollte (de Gannes GC et al. 2007).

Eine gesteigerte INF-alpha-Produktion plasmazytoider Zellen sowie eine vermehrte Stimulation des IL-23-Rezeptors mit pathognomisch relevanter Th17-Zellen durch TNF-alpha-Blocker scheint in seltenen Fällen zu einer Induktion von Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose, Lupus erythematodes, Vitiligo, Lichen planus, IgA-Nephropathie (Di Lernia V 2017) zu führen.

Paradoxe Reaktionen: Beschrieben werden paradoxe Reaktionen, d.h. Reaktionen mit pustulösen Dermatitiden z.B. der Kopfhaut (auch unter dem Bild der Folliculitis decalvans) oder der Intertrigines (Hidradenitis suppurativa) bei systemischer Behandlung einer rheumatoiden Arthritis oder eines M. Crohn (Shimokata M et al. 2018; Zamperetti M et al. 2017, Salvador-Rodriguez L et al. 2020).     

Die gleichzeitige Verabreichung ähnlicher Zytokininhibitoren wie Anakinra (IL-1-Rezeptor) oder Abatacept wird nicht empfohlen, weil ein höheres Infektionsrisiko besteht. Lebendimpfstoffe sollen während der Therapie nicht gegeben werden.

Der gleichzeitige Genuss von grünem Tee und gelbem Ingwer hemmt die Wirkung  von TNF-alpha-Blocker. Im Tee sind es die Catechine, im Ingwer das Curcumin, welches für die Wirkungshemmung verantwortlich ist.

Aktive Tuberkulose (mittels Interferon-Gamma-Release Assay auszuschließen), andere schwere Infektionen wie HIV, chronisch persistierende Virushepatitiden sowie eine Sepsis und opportunistische Infektionen. Mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz. Die vollständigen Vorsichtsmaßnahmen finden sich in der jeweiligen Arzneimittel-Fachinformation

Die folgenden Wirkstoffe haben eine Zulassung:

• Adalimumab (Humira^®)
• Certolizumab pegol (Cimzia^®)
• Etanercept (Enbrel^®)
• Golimumab (Simponi^®)
• Infliximab (Remicade^®)

TNF-alpha-Inhibitoren sind als Injektions- und Infusionspräparate im Handel. Als erster Wirkstoff aus dieser Gruppe wurde im Jahr 1998 Infliximab (Remicade®) zugelassen. Inzwischen sind von einigen Vertretern Biosimilars erhältlich. Weitere werden in den nächsten Jahren folgen

1. de Gannes GC et al. (2007) Psoriasis and pustular dermatitis triggered by TNF-{alpha} inhibitors in patients with rheumatologic conditions. Arch Dermatol 143:223 231.
2. Di Lernia V (2017) IgA nephropathy during treatment with TNF-alpha blockers: Could it be predicted? Med Hypotheses 107:12-13.
   Pache I et al. (2009) TNF-alpha blockers in inflammatory bowel diseases: practical consensus recommendations and a user's guide. Swiss Med Wkly 139:278-287.
3. Pfützner W (2018) Kutane Arzneimittelreaktionen. In: Plewig G et al. (Hrsg) Braun-Falco`s  Dermatologie,Venerologie und Allergologie. Springer Verlag SS 559-624

4. Salvador-Rodriguez L et al. (2020) Paradoxical Hidradenitis Suppurativa in Patients Receiving TNF-α Inhibitors: Case Series, Systematic Review, and Case Meta-Analysis. Dermatology 236:307-313

5. Shimokata M et al. (2018) Case of psoriasiform and pustular eruptions in addition to alopecia as a paradoxical reaction induced by infliximab. J Dermatol 45:e331-e333.

6. Zamperetti M et al. (2017) Pityriasis amiantacea und Folliculitis decalvans Eine ungewöhnliche Erscheinung, assoziiert mit Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-α-Therapie [Pityriasis amiantacea and folliculitis decalvans : An unusual manifestation associated with antitumor necrosis factor-α therapy]. Hautarzt 68:1007-1010.