Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Ein Immun-Checkpoint-Inhibitor ist i.A. ein humanisierter monoklonale Antikörper, der in der Lage ist einen Immun-Checkpoint zu hemmen. Immun-Checkpoint-Inhibitoren werden als spezifische Therapeutika bei unterschiedlichen Tumorerkrankungen eingesetzt. Ein Immun-Checkpoint-Inhibitor ist i.A. ein humanisierter monoklonale Antikörper, der in der Lage ist einen Immun-Checkpoint zu hemmen. Immun-Checkpoint-Inhibitoren werden als spezifische Therapeutika bei unterschiedlichen Tumorerkrankungen eingesetzt.

Das Immunsystem verfügt über sowohl kostimulatorische (aktivierende) als auch inhibitorische (hemmende) Signalwege. Diese Regelmechanismen beeinflussen die Stärke und Intensität einer Autoimmunreaktion.

Jene Signalwege mit hemmender Wirkung werden als co-inhibitorische Immun-Checkpoints bezeichnet und bewirken ein Herabregulieren der T-Zell-Aktivierung oder der T-Zell-Effektorfunktion.

Die Immun-Checkpoints mit entzündungsfördernder Wirkung werden als co-stimulatorische Immun-Checkpoints bezeichnet.

Von Tumorerkrankungen ist bekannt, dass maligne Zellen in der Lage sind über die Aktivierung co-inhibitorische Immun-Checkpoints, immunosuppressive Immunzellen zu rekrutieren, sowie koinhibitorische Rezeptoren hochzuregulieren. Tumorzellen nutzen diesen immunsuppressiven Effekt um der Erkennung durch das Immunsystem zu entgehen, ein Phänomen das Immunevasion bezeichnet wird.

Das Wissen über die Immunevasion führte zur Entwicklung von zahlreichen Inhibitoren der Immun-Checkpoints. Hierbei handelt es sich um zielgerichtete monoklonale Antikörpern, die in der Lage sind durch Unterbrechung dieser Liganden-Rezeptor-Reaktionskette immunsupprimierende Signale zu blockieren um über diese Immun-Blockade einer Tumorevasion entgegenzuwirken.

So ist z.B. CTLA-4 das "cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4" ein wichtiges Checkpoint-Rezeptorprotein das auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird. Medikamente, die eine tumorinduzierte Inaktivierung über diesen Checkpoint aufheben, werden als CTLA4-Hemmer bezeichnet.

• Ipilimumab: Ein Checkpoint-Hemmer gegen CTLA-4 ist Ipilimumab (Yervoy®), das zur Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms eingesetzt wird.
• Termelimumab: Termelimumab ist ebenfalls ein CTLA4-Hemmer. Als Einzelsubstanz waren die Studienergebnisse – etwa beim malignen Melanom oder Pleuramesotheliom – nicht überzeugend. Die Substanz wird derzeit in Studien oft in Kombination mit Durvalumab untersucht.

PD-1 "programmed death 1": Eine weitere Gruppe von immun-Checkpoints-Hemmer richtet sich gegen den Immun-Checkpoint PD-1 "programmed death 1". Das Protein PD-1 wird ebenfalls auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert.

• Nivolumab: Nivolumab (Opdivo®) ist ein maßgeschneiderter monoklonale Antikörper gegen PD-1.  Dieser PD-1 Inhibitor ist für einige Indikationen zugelassen so beim malignen Melanom, beim nicht-Bronchialkarzinom, beim Nierenzellkarzinom, bei klassischem Hodgkin-Lymphom, bei Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs sowie bei fortgeschrittenem Urothelkarzinom.
• Pembrolizumab: Pembrolizum (Keytruda®) ist ein weiterer PD1-Hemmer. Pembrolizumab ist ein Antikörper der zur Behandlung des malignen Melanoms, des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses, des klassischen Hodgkin-Lymphoms und des Urothelkarzinoms eingesetzt wird. Pembrolizumab bindet als Antikörper an den PD-1-Rezeptor und stärkt die Körpereigene Immunabwehr gegenüber PD-1-Ligand exprimierenden Tumorzellen.
• Pidilizumab ist ebenfalls ein PD-1-Inhibitor, der bei Patienten mit Lymphomen und Pankreaskarzinomen untersucht wird.

PD-L1-Inhibitoren – Hemmer des PD-1-Liganden, binden im Gegensatz zu anderen Checkpoint-Inhibitoren – direkt an den Oberflächen von Tumorzellen. Bei PD-L1 handelt es sich um ein Protein, das von Tumorzellen und bestimmten Makrophagen produziert wird. PDL-1 bindet an den Immun-Checkpoint PD1 und führt zu seiner Aktivierung. PD-L1-Inhibitoren verhindern diesen Reaktionskreis, sodass die gegen die Tumorzellen gerichtete T-Zellen aktiv bleiben.

• Avelumab (Bavencio^®) ist ein Hemmer von PDL-1. Der Antikörper ist bislang nur als Therapie beim Merkelzellkarzinom zugelassen.
• Atezolizumab (Tecentriq^®) ist ein im Fc-Teil modifizierter, humanisierter monoklonaler IgG1 anti-PDL1 (programmed death ligand 1) -Antikörper, der in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird. Der Antikörper ist für Patienten mit Harnblasenkrebs und anderen Urothelkarzinomen zugelassen und für Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom.
• Durvalumab ebenfalls ein PD-L1- Antikörper wurde für die Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom zugelassen.

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