Tyrosinkinasen

Gruppe von Enzymen aus der Familie der Proteinkinasen (Transferasen), deren Aufgabe die reversible Übertragung einer Phosphatgruppe (Phosphorylierung) auf die Hydroxygruppe der Aminosäure Tyrosin eines anderen Proteins ist. Dadurch wird die Aktivität des Zielproteins beeinflusst.

Die Gruppe der Tyrosinkinasen leisten einen wichtigen Beitrag zur Signalübertragung. Zu ihr gehören rund 100 verschiedene Enzyme.

Tyrosinkinasen lassen sich wie folgt einteilen:

• Rezeptortyrosinkinasen (EC-Klasse 2.7.10.1)
  • Tyrosinkinasen, die Teil eines Transmembranrezeptors sind (Rezeptoren mit intrinsischer Tyrosinkinaseaktivität)
  • Tyrosinkinasen, die an einen Transmembranrezeptor binden (Rezeptoren mit assoziierter Tyrosinkinaseaktivität)
• Zytoplasmatische (zytosolische) Tyrosinkinasen (Nicht-Rezeptortyrosinkinasen, EC-Klasse 2.7.10.2)

Zellrezeptorgebundene Tyrosinkinasen sind wichtig für die embryonale Entwicklung und die Regeneration und Instandhaltung von Geweben. Störungen ihrer Funktion sind mitverursachend für Erkrankungen der Retina bei Diabetes mellitus, Arteriosklerose und v.a. spielen sie bei der malignen Transformation von Zellen eine wichtige Rolle.

Tyrosinkinasen werden durch verschiedene Wachstumsfaktoren, z.B. EGF (epidermal growth factor) aktiviert. Eine mutierte Tyrosinkinase kann die Anwesenheit von Wachstumsfaktoren simulieren und so als Kofaktor auf die Zellproliferation und schließlich auf eine maligne Zelltransformation hinwirken.

Mutationen der Tyrosinase-Gene können dazu führen, dass das fehlerhaft kodierte Enzym „Tyrosinkinase“ konstitutiv aktiviert wird. Die Folge ist, d.h. dass der nachgeschaltete Signalweg ständig "aktiviert" ist. Diese ständige Aktivierung des Signalweges kann zu einem unkontrollierten (tumorösen) Zellwachstum führen. Derart fehlerhaft und unkontrolliert aktivierte Tyrosinkinasen spielen eine entscheidende Rolle für das Überleben von Tumorzellen. Insofern sind Tyrosinkinasen wichtige „targets“ für spezifische biologische Onkologika (Tyrosinkinaseinhibitoren als "targeted therapy" - Peters G 2019).

Hemmer der Tyrosinkinase (Tyrosinkinaseinhibitoren z.B. Imatinib) sind hochinteressante Medikamente, deren therapeutische Möglichkeiten in verschiedenen Studien evaluiert wurden. Tyrosinkinaseinhibitoren hemmen in der Signaltransduktion den Schritt von extra- nach intrazellulär und eröffnen damit Therapieoptionen bei verschiedenen Tumorerkrankungen.

Auch bei der Behandlung der chronischen Graft-versus-Host-Disease und der systemischen Sklerodermie könnten Tyrosinkinasehemmer eine Rolle spielen.

1. Gabrielli A et al. (2007) Stimulatory autoantibodies to the PDGF receptor: a link to fibrosis in scleroderma and a pathway for novel therapeutic targets. Autoimmun Rev 7: 121-126
2. Gabrielli A et al. (2007) Pathogenic autoantibodies in systemic sclerosis. Curr Opin Immunol 19: 640-645
3. Peters GJ (2019) From 'Targeted Therapy' to Targeted Therapy. Anticancer Res 39:3341-3345.
4. Svegliati S et al. (2007) Stimulatory autoantibodies to PDGF receptor in patients with extensive chronic graft-versus-host disease. Blood 110: 237-241