Interleukin-1

Interleukin-1 (IL-1) ist ein Zytokin, das von verschiedenen Zelltypen des Immunsystems wie Makrophagen, Monozyten und dendritischen Zellen, aber auch von Fibroblasten und Endothelzellen ausgeschüttet wird. Seinen Namen verdankt es der Tatsache, dass es das erste entdeckte Zytokin war. Das Zytokin wird u. a. als Reaktion auf bakterielle Infektionen (seine Produktion wird vor allem durch LPS = wichtiges PAMP, das als integraler und essentieller Bestandteil der äußeren Membran Gram-negativer Bakterien identifiziert wurde. Die Namensgebung LPS=Lipopolysaccharid verweist auf seine chemische Struktur; es besteht aus einem hydrophilen Polysaccharidanteil und einem hydrophoben Lipid A., ein Endotoxin gramnegativer Bakterien, stimuliert) gebildet.

Interleukin-1 hat sowohl lokale als auch allgemein systemische Wirkungen, darunter die Förderung von Entzündungsprozessen als Reaktion auf bakterielle Infektionen wie Gefäßerweiterung, Gliederschmerzen und Fieber. Es stimuliert auch die Produktion von Prostaglandinen durch verschiedene Zelltypen (Muskeln, Epithelien usw.), die Produktion anderer Zytokine wie Interleukin-2 und die Aktivierung und Rekrutierung weiterer Zellen des Immunsystems. Im einzelnen bewirken die Interleukin-1-Zytokine eineVasodilatation der Blutgefäße (durch Prostaglandine), die Förderung der Wanderung von Immunzellen wie Makrophagen und Lymphozyten zum Ort der Infektion. IL-1 begünstigt die Expression von Adhäsionsmolekülen in den Zellen des Endothels der Blutgefäße die Verankerung von Leukozyten an den Gefäßwänden und ihre Wanderung ins Gewebe. Eine weitere Fähigkeit der Interleukin-1-Zytokine besteht darin zur Aktivierung von T-Helfer-Lymphozyten sowie zur Reifung und klonalen Expansion von B-Lymphozyten beizutragen. Bei systemischen Infektionen ist die Wirkung von Interleukin-1 vergleichbar zu TNF-alpha, indem es die Produktion von Akutphase-Proteinen in der Leber anregt.

Neben der Stimulierung von Entzündungsprozessen ist Interleukin-1 in der Lage, auch in Abwesenheit anderer Stimuli (bakterielle Antigene, s.u. AMP -antimikrobielle Peptide) direkt und autonom Fieber auszulösen, und wird daher als endogenes Pyrogen bezeichnet. Interleukin-1 bindet an spezifische Rezeptoren in den Endothelzellen des Hypothalamus und scheint in der Lage zu sein, dessen Thermoregulationszentrum "zurückzusetzen". Dies führt zu einem Anstieg der Körpertemperatur, zu Fieber. Unter fieberhaften Temperaturen nimmt die Replikation von Bakterien und Viren ab, während die Immunreaktion effizienter wird.

Freisetzung von Interleukin-1: Hierbei spielen DAMPs (DAMPs = Akronym für "danger-associated molecular pattern" , auch als Alarmine bezeichnet sind nichtmikrobielle Pathogene, die im Organismus zu einer Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie Interleukin-1beta und Interleukin-18 führen) oder auch PAMPs (z.B. antimikrobielle Peptide) eine große Rolle. DAMPs/PAMPs werden beispielweise von "gestressten" Zellen freigesetzt. Zellstress kann durch Infektionen aber auch durch Verletzungen, Ischämie, Hypoxie, Azidose und Komplementlyse verursacht werden. Die Folge sind Nekrose oder Pyroptose der attackierten Zellen. Intrazelluläre Bestandteile mit geschädigten Proteinmolekülen gelangen in den extrazellulären Raum. Aufgrund ihrer fehlerhaften Stukturen (Fehlfaltungen der Proteine, oxidative Veränderungen im Zusammenhang mit dem veränderten pH-Wert) werden derartige pathologische Proteine von Zellen der angeborenen Immunität über deren Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) erkannt. Sie fungieren als Signalgeber für das Immunsystem das nunmehr darauf reagiert. Ein erster Schritt ist die Spaltung des konstitutiv gespeicherten Interleukin-1 alpha-Vorläufer-Moleküls durch eine Ca2+-aktivierte Protease namens Calpain in seine aktive Form. Hierbei wird das N-terminale 16-kDa-Spaltprodukt (ppIL-1 alpha) abgespalten und freigesetzt. PpIL-1 alpha enthält eine Kernlokalisierungssequenz (NLS). Diese wandert in den Zellkern und fungiert dort als Transkriptionsfaktor.

Entzündungsreaktionen ohne Infektion: Nichinfektiöse Entzündungsreaktionen, z. B. bei Ischämie sind ebenfalls über den Interleukin-1-Rezeptor (IL-1R) initiierbar. IL-1 alpha stimuliert die Transkription und Sekretion von IL-1beta aus Monozyten. IL-1beta scheint ein Verstärker einer Entzündung durch die Rekrutierung von Makrophagen und weiteren Entzündungszellen zu sein.

Interleukin-1: Interleukin-1 (IL-1) wird in hohem Maße von Gewebsmakrophagen, Monozyten, Fibroblasten und dendritischen Zellen, aber auch von B-Lymphozyten, NK-Zellen, Mikroglia und von Epithelzellen exprimiert. Die Zytokine der gesamten Interleukin-1-Familie repräsentieren einen wichtigen Teil der allgemeinen Entzündungsreaktionen des Körpers. U.a. bindet IL-1 an hypothalamtische Rezeptoren und ist damit in der Lage direkt die Aktivität des Thermoregulationszentrums des Hypothalamus im Sinne einer Fieberreaktion zu verändern . Unter hyperthermen Bedingungen nimmt die Replikation von Bakterien und Viren ab, während die Immunreaktion effizienter wird. Insofern wird Interleukin-1 auch als endogenes Pyrogen bezeichnet. Weiterhin verursacht IL-1 auch eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit, Gefäßerweiterungen und Hypotonie.

Bisher wurden 2 Varianten des Interleukin-1 identifiziert :

• Interleukin-1 alpha (IL-1alpha) 
• Interleukin-1beta (IL-1-beta)

Beide IL-1-Zytokinvarianten haben analoge Aktivitäten (binden an den selben Rezeptor/Interleukin-1Rezeptor). Sie sind jedoch strukturell unterschiedlich. Beide werden als Zytokin-Vorläufern (33 kDa) synthetisiert, und erst nach proteolytischer Verarbeitung in ihre aktiven Formen (ca. 17 kDa) überführt.

Interleukin-1alpha: Interleukin-1 alpha ist ein "Doppelfunktionszytokin", d. h. das Zytokin wirkt sowohl auf den Zellkern durch Beeinflussung der Transkription, als auch extrazellulär, als klassisches Zytokin. Interleukin-1 alpha ist konstitutiv im Zytoplasma von Zellen mesenchymalen Ursprungs und in Epithelzellen gespeichert und somit unmittelbar und vor Ort verfügbar. Monozyten und Makrophagen produzieren keine „vorgefertigten“ Interleukin-1 alpha-Vorläuferproteine. Sie sind somit im Bedarfsfall auf eine De-novo-Synthese angewiesen.

Interleukin-1beta wird im Gegensatz zu Interleukin-1alpha erst nach Stimulation synthetisiert! Seine Expression wird durch den Transkriptionsfaktor NF-κB induziert, nachdem Immunzellen in einen Aktivierungszustand versetzt wurden. Dies geschieht z. B. durch bakterielle Lipopolysaccharide (LPS) die als pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) von Makrophagen und dendritischen Zellen erkannt werden. Interleukin-1beta wird (wie Interleukin-1alpha) ebenfalls als Vorläufer-Protein synthetisiert. Die Synthese des Interleukin-1beta -Vorläufers (dies gilt auch für Interleukin-18) wird durch Stimulierung von Zellen des angeborenen Immunsystems durch Toll-like-Rezeptoren (TLRs) oder RIG-like-Rezeptoren (RLRs) ausgelöst. Um seine eigentliche biologische Funktion erlangen zu können (=die Fähigkeit zur Bindung an den Interleukin-1-Rezeptor), muss der Interleukin-1-beta-Vorläufer durch die Cysteinprotease Caspase-1 gespalten werden. Das Enzym Caspase-1 wird durch spezielle Proteinformationen (Inflammasome) aktiviert (Inflammasome sind zytosolische/intrazelluläre Multi-Proteinkomplexe, die vorwiegend in Immunzellen, so in dendritischen Zellen und Makrophagen, v.a. aber auch in den Epithelien der Haut und der Schleimhäute vorkommen. Inflammasome können auch eine besondere Form des programmierten Zelltods, die PANOptose auslösen). Unter besonderen Umständen kann Interleukin-1beta auch durch andere Proteasen verarbeitet werden, wie z. B. bei einer starken neutrophilen Entzündung.

Die weiteren hier aufgeführten Interleukine gehören zu der erweiterten Interleukin-Familie. 

• Interleukin-18: Interleukin-18 (IL-18) ist ein Zytokin, das  die Produktion von Interferon gamma (IFN-γ) anregt. Interleukin -18 wird wie die Interleukin-1 beta als Vorläufer synthetisiert und durch Caspase-1 gespalten. Interleukin-18 ist ein proinflammatorisches Zytokin, das ähnliche biologische Wirkungen wie Interleukin-12 (IL-12). Es teilt jedoch strukturelle Formen mit der Interleukin-1- Familie. Zusammen mit Interleukin-12 vermittelt es die zelluläre Immunität. IL-18 bindet an den IL-18Rα-Rezeptor und wird von Monozyten, Makrophagen, Osteoblasten und Keratinozyten produziert. IL-18 stimuliert die IFN-gamma-Produktion durch T-Zellen und NK-Zellen. Es wirkt entweder unabhängig oder in Synergie mit Interleukin-12, was zu einer raschen Aktivierung des Monozyten-/Makrophagen-Systems führen kann. Die Synergie mit Interleukin-12 hemmt die IL-4-abhängige Produktion von IgE und IgG1, fördert jedoch andererseits die IgG2-Produktion durch B-Zellen. Zusätzlich zu diesen regulativen physiologischen Funktionen ist Interleukin-18 an mehreren schweren Entzündungsreaktionen beteiligt. IL-18 ist auch bei der Hashimoto-Thyreoiditis erhöht. Weiterhin erhöht Interleukin-18 nachweislich die Beta-Amyloid-Produktion in Neuronen bei der Alzheimer-Krankheit.
• Interleukin 1 receptor accessory protein (IL-1RAcP): Das akzessorische Protein des Interleukin-1-Rezeptors gehört zu den Proteinen der Immunglobulin-Superfamilie und besteht aus löslichen und membranösen Isoformen. IL-1RAcP spielt eine wesentliche Rolle bei der Signalisierung der Zytokine der IL-1-Familie wie IL-1, IL-33 und IL-36. IL-1RAcP initiiert im Allgemeinen den Entzündungssignalweg durch die Rekrutierung von Signalvermittlern, darunter MYD88 und IRAK. Chronische Entzündungen, die auf eine anhaltende Signalisierung von Zytokinrezeptoren folgen, sind ein kritischer Prozess in der Pathogenese vieler entzündlicher Erkrankungen, darunter Autoimmunität, Fettleibigkeit, Psoriasis, Typ-1-Diabetes, Endometriose, Präeklampsie und Alzheimer-Krankheit. Die gezielte Beeinflussung des IL-1RAcP-Signalwegs deutet auch auf sein Potenzial als therapeutisches Ziel für Entzündungs- und Autoimmunkrankheiten hin. Bislang wurden vier Isoformen des IL-1RAcP identifiziert.  
• Interleukin-1 Rezeptor Antagonist (IL-1RA): IL-1RA ist der erste beschriebene natürlich vorkommende Rezeptorantagonist eines Zytokins. Der Rezeptorantagonist hat mit dem Interleukin-36 Rezeptor Antagonisten (IL-36 ra) eine 52%ige Homologie in der Aminosäuresequenz. IL-1RA belegt seine Mitgliedschaft zur Interleukin-1-Zytokinfamilie durch drei Kriterien:
• -Aminosäuresequenzhomologie von 26 bis 30 % zu Interleukin-1beta und 19 % zu Interleukin-1alpha.
• -Ähnlichkeiten in der Genstruktur
• -gemeinsame Genlokalisierung auf Chromosom 2q14.
• Der Interleukin-1 Rezeptor Antagonist wird von Monozyten, Makrophagen, Neutrophilen, Fibroblasten, Epithelzellen, Sertoli-Zellen und Mikroglia produziert. IL-1RA wird als Präprotein synthetisiert. Mehrere Varianten des Interleukin-1 Rezeptor Antagonisten wurden identifiziert: die 17 kDa-Form, genannt sIL-1ra (s = soluble/ wird auch als IL-1ra1 bzeichnet). Diese Form enthält die klassische Signalsequenz und ist eine sezernierte Form von IL-1ra. Die beiden anderen Formen (icIL-1ra/IL-1ra2 und IL-1ra3) haben keine Signalsequenz. Sie nicht sezerniert und bleiben strikt interzellulär. Die lösliche Form wird von Hepatozyten produziert und durch proinflammatorische Zytokine (Interleukin-1beta) und eine Kombination aus Interleukin-1beta und Interleukin-6) und andere Akutphasenproteine reguliert. Der Interleukin-1 Rezeptor Antagonist wurde in Fibroblasten, Monozyten, Neutrophilen, Keratinozyten und bronchialen Epithelzellen nachgewiesen. Er ist ein wichtiger Regulator der IL-1-induzierten Expression und der durch IL-1 hervorgerufenen biologischen Reaktionen. In vivo und in vitro wirkt er als kompetitiver Inhibitor des Interleukin-1- Rezeptors und hemmt sowohl die Wirkungen von IL-1alpha wie auch IL-1beta. Der Interleukin-1 Rezeptor Antagonist blockiert die Stimulation der Prostaglandin-E2-Synthese in Synovialzellen und die Thymozytenproliferation. Er hemmt auch die Freisetzung von Leukotrien B4 aus Monozyten nach Stimulation mit bakteriellen Lipopolysacchariden und blockiert die Insulinfreisetzung aus isolierten Pankreaszellen. Ein Polymorphismus des kodierenden Gens wird mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische Frakturen in Verbindung wie auch mit (DIRA) einer seltenen angeborenen Krankheit mit schweren pustulösen Haut- und Knochenentzündungen.  Der Interleukin-1 Rezeptor Antagonist wird kommerziell als rekombinante Form von IL-1ra hergestellt (Anakinra).
• Interleukin-33: IL-33 wird als 31-kDa-Vorläuferform synthetisiert und bindet an den ST2-Rezeptor und den IL-1RAcP-Corezeptor, was eine Signalübertragung stimuliert, die Transkriptionsfaktoren wie NF-κB und ERK, p38 und JNK MAPKs aktiviert. Die Signalübertragung kann durch eine Vorläuferform von Interleukin-33 in der gleichen Weise ausgelöst werden, wie der Interleukin-1alpha Vorläufer die Signalübertragung durch den Interleukin-1-Rezeptor aktiviert. Die reifen Formen Interleukin-33 (IL-3395-270, IL-3399-270 und IL-33109-270) die aus einer Vorstufe durch die Serinproteasen Cathepsin G und Elastase prozessiert werden, sind dagegen noch potentere Aktivatoren von Entzündungsreaktionen. Im Gegensatz zu Interleukin-1 führt die Verarbeitung durch Caspasen, wie Caspase-1, zur Inaktivierung von Interleukin-33 (Sutinen EM et al. 2012; Lefrançais E et al. 2012). Interleukin-33 ist wie andere Zytokine der Interleukin-1-Familie ein Zytokin mit Doppelfunktion. Neben seiner Chromatin-assoziierten Funktion wird es in Endothelzellen konstitutiv exprimiert, da es nach seiner Freisetzung in den extrazellulären Raum von Zellen im Zusammenhang mit dem immunologischen, nicht stummen Zelltod (Nekrose oder Pyroptose) als DAMP wirkt und die Zytokinproduktion in natürlichen Helferzellen, Th2-Lymphozyten, Mastzellen, Basophilen, Eosinophilen, natürlichen Killer- und natürlichen Killer-T-Zellen antreibt. Interleukin-33 ist an allergischen und durch Parasiten ausgelösten Entzündungsreaktionen beteiligt (Lefrançais E et al. 2012).
• Interleukin-36: IL-36 liegt in 3 Varianten vor:
• -Interleukin-36 alpha(IL-36alpha) wird in Milz, Lymphknoten, Tonsillen , Knochenmark und B-Zellen exprimiert. Dieses Mitglied ist einzigartig, da es zusätzlich von T-Lymphozyten synthetisiert wird. Es zeigt eine enge Verwandtschaft mit Interleukin-37 und Interleukin-36 beta. 
• -Interleukin-36beta (IL-36 beta) wird in Tonsillen, Knochenmark, Herz, Plazenta, Lunge, Hoden, Darm, Monozyten und B-Lymphozyten exprimiert. Es ist dem Interleukin-36alpha am ähnlichsten. Es wurden zwei alternative Transkripte beschrieben, die für das gleiche Protein kodieren(Debets R et al. 2001).
• -Interleukin-36 gamma (IL-36 gamma) wird hauptsächlich von Keratinozyten produziert. Es aktiviert NF-κB über IL-1Rrp2 und wird spezifisch durch Interleukin-36 ra gehemmt (Kumar S et al. 2000]. Seine Produktion steigt nach IL-1beta- und TNF-α-Stimulation, nicht aber nach IL-18- oder IFN-γ-Stimulation. IL-36gamma spielt eine wichtige Rolle bei der Immunität und Entzündung der Haut. Die Expression ist bei chronischer Kontaktüberempfindlichkeit, Herpes-simplex-Virusinfektion und Psoriasis erhöht.
• Interleukin-36 Rezeptor Antagonist  (IL-36ra ) wird in hohem Maße von Keratinozyten, in psoriatischer Haut, Plazenta, Gebärmutter, Gehirn, Nieren, Monozyten, B-Lymphozyten und dendritischen Zellen exprimiert. Interleukin-36 ra ist 155 Aminosäuren lang und besitzt keine Signalsequenz. Der Rezeptorantagonist hat mit dem Interleukin-1 Rezeptor Antagonisten (IL-1 ra) eine 52%ige Homologie in der Aminosäuresequenz. IL-36 ra wirkt als unspezifischer Inhibitor von Entzündungen und der angeborenen Immunität. Es hemmt die durch IL-36alpha induzierte NF-κB-Aktivierung (Kumar S et al. 2002). LOF-Mutationen im kodierenden Gen führen zu DITRA, dem Interleukin-36-Rezeptor-Antagonist-Defizienz-Syndrom einer schweren pustulösen Systemerkrankung.  
• Interleukin-37  (IL-37) wird in den meisten Geweben exprimiert. Es ist das erste Mitglied der IL-1-Familie, das Homodimere bildet .[43] IL-37 hemmt unspezifisch die Entzündungsreaktion und die angeborene Immunität. IL-37 (IL-1F7) wurde auch im Zellkern gefunden, wo es als Kernfaktor fungieren kann. Dieses Zytokin kann an den IL-18-Rezeptor (IL18R1 / IL-1Rrp) binden. Weiterhin bindet es an das Interleukin-18-Bindungsprotein (IL18BP) und bildet einen Komplex mit der Beta-Untereinheit des IL-18-Rezeptors (IL-1F4), wodurch dessen Aktivität gehemmt wird. Es wurden 5 alternative Transkripte beschrieben, die für verschiedene IL-37-Isoformen kodieren.
• Interleukin-38 (IL-38) wird sowohl in der Haut als auch in den Tonsillen exprimiert. Es reguliert sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunität. Es bindet an den löslichen IL-1RI-Rezeptor. Es wurden zwei alternative Transkripte beschrieben, die für das gleiche Protein kodieren.

IL-1 bei Krankheiten und seine klinische Bedeutung:

• IL-1 spielt eine wichtige Rolle u.a. bei der Neuroinflammation.Während der Entzündung kommt es zu erhöhten TNF- und IL-1-Konzentrationen im Gehirn, und ihr Vorhandensein kann zum Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke führen. Es wurde festgestellt, dass Polymorphismen in IL-1-Genen zur genetischen Anfälligkeit für einige Krebsarten, Spondylitis ankylosans und Morbus Basedow beitragen (Durães C et al. 2014;Timms AE et al. 2004; Liu N et al. 2010).
• Die Blockade der IL-1-Aktivität, v.a. von Interleukin-1beta, ist heute eine Standardtherapie für Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder Lymphomen.  Anakinra (IL-1Ra) ist von der FDA als Therapie für Patienten mit rheumatoider Arthritis zugelassen. Es wurde auch Patienten mit indolentem Myelom eingesetzt.

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