Interleukin-33

Als Interleukine (von lat/griech. inter = zwischen; leukos = weiß; kinein = sich bewegen) wird eine Gruppe von körpereigenen, kurzkettigen Regulatorproteine (Zytokine) des Immunsystems bezeichnet (IL1-IL38). Interleukine sind Mediatoren für Induktion, Verlauf und Kontrolle der T-Zell-vermittelten zytotoxischen Immunreaktionen sowie der B-Zell-Aktivierung (Antikörperproduktion). Sie werden vorwiegend von stimulierten Leukozyten, Monozyten und Makrophagen gebildet und sezerniert. Bisher sind etwa 38 unterschiedliche Interleukine eindeutig identifiziert. Jedem Zytokin der Interleukingruppe ist nomenklatorisch eine Zahl zu ihrer Klassifikation zugewiesen (IL-1 bis IL-38 – Stand 2017).

Einige strukturell verwandte Stoffe wurden zu Familien zusammengefasst. Ihre Mitglieder haben oft eine ähnliche Funktion oder wirken an der Feinregulation von Immunreaktionen mit, indem sie zum Beispiel die Synthese verwandter Interleukine regulieren.

Interleukin-33 (IL-33) ist ein proinflammatorisches Zytokin das beim Menschen durch das  IL-33-Gen (auf Chromosom 9p24.1 lokalisiert) kodiert wird.

Interleukin-33 ist ein Mitglied der 11 Mitglieder umfassenden Interleukin-1 Superfamilie, einer Zytokinfamilie die sich durch ihre besondere beta-Faltenstuktur kennzeichnet, einer konservierten Molekülstruktur die auch für die Zytokine Interleukin-1alpha, Interleukin-1beta, Interleukin-1Ra und Interleukin-18 charakteristisch ist.

Zu der interleukin (IL)-1 Familie gehören 7 pro-inflammatorische Agonisten (IL-1alpha, IL-1βbeta, IL-18, IL-33, IL-36alpha, IL-36beta, IL-36gamma) and 4 definierte (antiinflammatorische) Antagonisten (IL-1Ra, IL-36Ra, IL-37, and IL-38/Palomo J et al. 2015).

Interleukin-33 ist ein Zytokin mit Doppelfunktion. Neben seiner Chromatin-assoziierten Funktion wird es in gesunden Endothelzellen konstitutiv exprimiert, da es nach seiner Freisetzung in den extrazellulären Raum von Zellen im Zusammenhang mit dem immunologischen, nicht stummen (relevanten) Zelltod (Nekrose oder Pyroptose) als DAMP wirkt und die Zytokinproduktion in natürlichen Helferzellen,  Th2-Lymphozyten, Mastzellen, Basophilen, Eosinophilen, invarianten natürlichen Killer- und natürlichen Killer-T-Zellen antreibt. Interleukin-33 ist an allergischen und partasitär ausgelösten Entzündungsreaktionen beteiligt.

Das Zytokin induziert über eine Aktivierung von T Helfer-2 –Zellen (Th2) verschiedene Zytokine wie Interleukin-4. Interleukin-33 bindet an den Receptor ST2 (IL1RL1) und an das “Interleukin-1-Receptor-Accessory-Protein” IL1RAP. Hierdurch werden über den NF-kappaB und der MAP Kinase Signalweg Typ-2 Zytokine aktiviert (v.a. Interleukin-5 und Interleukin-13). IL-33 wird nach seiner Freisetzung rasch oxidiert und damit neutralisiert.

Interleukin-33 wird exprimiert durch eine größere Anzahl von unterschiedlichen Zelltypen wie Fibroblasten, Mastzellen, dendritischen Zellen, Makrophagen, Osteoblasten, Endothelizellen und versch. epithelialen Zellen.  

IL-33 induziert bei T-Helfer Zellen, Mastzellen, eosinophile und  basophile Granulozyten Typ 2 Zytokine (diese Zytokine wurden ursprünglich als NF-HEV “nuclear factor (NF) in high endothelial venules” HEVs) bezeichnet). Weiterhin auch bei epithelialen Zellen und Endothelien (Nabe 2014). 

Bemerkenswerterweise agiert Interleukin-33 in einer dualen Weise, so intrazellulär als ein „Nuklearfaktor“ (bindet an DNA) und weiter, extrazellulär als Zytokin (Martin NT et al. 2016).

IL-33 wird mit verschiedenen Erkrankungen in Verbindung gebracht, so mit Asthma bronchiale, der Rhinosinusitis allergica , dem atopischen Ekzem  und der Endometriose. Weiterhin ist IL-33 assoziiert mit  juckenden Hauterkrankungen. Es wurde postuliert, dass IL-33-blockierende Therapeutika als Antiallergika einsetzbar sind.

Weiterhin spielt das Zytokin eine protektive Rolle bei parasitären Infektionen des Darmes (Nunes T et al. 2014). Es zeigt sich überexprimiert beim Morbus Behcet (Hamzaoui K et al. 2015).   

Interleukin-33 wird weiterhin bei der ersten Dehnung der Lunge unmittelbar nach der Geburt freigesetzt. Das Zytokin aktiviert dabei Immunzellen im Lungengewebe.

IL-33 reduziert die Expression von Filaggrin und Claudin-1. Dies führt zu einer Reduktion der Barrierefunktion der Haut. Die Zerstörung der Barriere führt jedoch zur perkutanen Exposition gegenüber Allergenen oder zur Freisetzung von IL-33. Somit ist IL-33 ein gemeinsamer Ansatzpunkt für den Juckreiz-Kratz-Zyklus der atopischen Dermatitis (Imai Y 2019).

1. Balato A et al. (2016) Interleukin-33: increasing role in dermatological conditions. Arch Dermatol Res 308:287-296. Martin NT et al.(2016) Interleukin 33 is a guardian of barriers and a local alarmin. Nat Immunol 17:122-131.

2. Imai Y (2019) Interleukin-33 in atopic dermatitis. J Dermatol Sci 96:2-7.

3. Hamzaoui K et al. (2015) Interleukin-33 and Behçet disease: Another cytokine among others. Hum Immunol 76(:301-306.
4. Nabe T (2014) Interleukin (IL)-33: new therapeutic target for atopic diseases. J Pharmacol Sci 126:85-91.
5. Nunes T et al. (2014) Interleukin-33 and inflammatory bowel diseases: lessons from human studies. Mediators Inflamm 2014:423957. 
6. Makrinioti H et al. (2014) Role of interleukin 33 in respiratory allergy and asthma.  Lancet Respir Med 2:226-237.

7. Palomo J et al. (2015) The interleukin (IL)-1 cytokine family--Balance between agonists and antagonists in inflammatory diseases. Cytokine 76:25-37.

8. Pei C et al. (2014) Emerging role of interleukin-33 in autoimmune diseases. Immunology 141:9-17.