TNF-alpha
Synonym(e)
Definition
Multifunktionales proinflammatorisches Zytokin, das in zentraler Funktion in lokale und systemische Entzündungen involviert ist. TNF-alpha ist einer der am besten untersuchten Vertreter der sog. TNF/TNFR-Superfamilie, eines Zytokinsystems, das zentrale Funktionen in der Immunantwort und in der Organogenese vor allem des Lymphsystems einnimmt. So spielt es eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Psoriasis sowie anderer entzündlicher Prozesse (M. Crohn, Arthritiden; Pathogenese der Kontaktallergie). Es verursacht in bestimmten Tumoren hämorrhagische Nekrosen.
Allgemeine Information
TNF-alpha existiert biologisch in löslicher oder transmembrangebundener Form. TNF-alpha-Moleküle interagieren mit mindestens 2 Rezeptoren (Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor Superfamilienmitglied 1A (TNFRSF1A) bzw. Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor Superfamilienmitglied 1B (TNFRSF1B).
Die Wechselwirkung von TNF-alpha mit seinen Rezeptoren aktiviert Signalkaskaden, die zu Apoptose (über Caspase-8; s.u. Caspasen) und Zellaktivierung (über NF-κB) führen können (Hinweis: NF-kappaB/=nuclear factor-kappa B, ist ein schnell wirkender primärer Transkriptionsfaktor, der in allen Zelltypen vorkommt. Er ist an den zellulären Reaktionen auf Stimuli wie Zytokine und Stress beteiligt und spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der immunologischen Reaktion auf Infektionen/ s. auch unter Transkriptionsfaktoren).
Das Gleichgewicht der antagonistischen Wirkungen beider Signalinduktionen hängt von der zellulären Umgebung ab, in der die Stimulation durch TNF-alpha erfolgt. Für Entzündungen relevant ist die NF-κB vermittelte Reaktion, in deren Verlauf u.a. proinflammatorische Enzyme wie Interleukine (v.a. Interleukin-6 u. Interleukin-8) freigesetzt werden.
Vorkommen
TNF-alpha wird hauptsächlich durch Makrophagen gebildet und freigesetzt, jedoch auch durch eine große Anzahl anderer Zellen wie Lymphozyten, Mastzellen, Endothelzellen, Herzmuskelzellen, Fibroblasten sowie von neuronalem Gewebe. Große Mengen von TNF-alpha werden als Antwort auf bakterielle Produkte (z.B. Lipopolysaccharide) sowie Interleukin-1beta (s.u.Interleukin-1) freigesetzt. Die Bildung wird über Toll-like-Rezeptoren und den MAP-Signalweg sowie NF-kappaB angeregt. Ferner hat es Effekte auf den Fettstoffwechsel, die Blutgerinnung, die Insulinresistenz sowie auf versch. endotheliale Funktionen.
Therapie
TNF-alpha bzw. seine Interaktionen mit seinen Rezeptoren sind pharmakologisch wichtige Ziele versch. Medikamentenklassen, die in der biologischen Immuntherapie verschiedener Erkrankungen, u.a. M. Crohn u. Rheumatischer Arthritis, Psoriasis, wirksam sind. S.a. Infliximab, Etanercept, Golimumab.
Hinweis(e)
TNF-alpha wurde bereits 1975 als Zytokin beschrieben, das bei bakteriellen Erkrankungen eine Rolle spielt.
Literatur
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