IL1RAP

Greenfeder et al. 1995

Das akzessorische Protein des Interleukin-1-Rezeptors (IL-1RAcP) gehört zu den Proteinen der Immunglobulin-Superfamilie und besteht aus löslichen und membranösen Isoformen. IL-1RAcP spielt eine wesentliche Rolle bei der Signalisierung der Zytokine der Interleukin-1-Familie wie Interleukin-1, Interleukin-33 und Interleukin-36 sowie der Tyrosinkinasen FLT3 und C-Kit.

IL-1RAcP initiiert im Allgemeinen den Entzündungssignalweg durch die Rekrutierung von Signalvermittlern, darunter MYD88 und IRAK. Chronische Entzündungen, die auf eine anhaltende Signalisierung von Zytokinrezeptoren folgen, sind ein kritischer Prozess in der Pathogenese vieler entzündlicher Erkrankungen, darunter Autoimmunität, Fettleibigkeit, Psoriasis, Typ-1-Diabetes, Endometriose, Präeklampsie und Alzheimer-Krankheit. In jüngster Zeit wird der abnormen IL-1RAcP-Signalübertragung eine zentrale Rolle bei der Entstehung dieser chronischen Entzündungskrankheiten zugeschrieben. Die gezielte Beeinflussung des IL-1RAcP-Signalwegs deutet auch auf sein Potenzial als therapeutisches Ziel für Entzündungs- und Autoimmunkrankheiten hin.

IL-1RAcP gehört zur Superfamilie der Immunglobulin (Ig)-Proteine und besteht aus drei extrazellulären Ig-Domänen und einer zytoplasmatischen Domäne, die Toll/IL-1-Rezeptor (TIR) genannt wird. IL-1RAcP spielt eine entscheidende Rolle bei der Interleukin-1-Rezeptor-I-Signalisierung. Seine Internalisierung ist für die Initiierung des Signalisierungsprozesses notwendig. Zusätzlich werden für diesen Vorgang jedoch eine weitere Reihe von Molekülen benötigt, einschließlich der Interleukin-1-Rezeptor, IL-1RAcP und Interleukin-1 (alpha oder beta). Nur so kann die Initiierung der Signalkaskade zu vervollständigt werden. Wenn Interleukin-1, Interleukin-33 und Interleukin-36 an ihre Rezeptoren binden, können diese Prozessezur Aggregation von IL-1RAcP und zur Rekrutierung des Adaptorproteins MyD88 führen.

Die Interleukin-1 -Rezeptor-assoziierte Kinase (IRAK) ist ein weiteres Protein, das an dieser Signalübertragung beteiligt ist. Die Interaktion von IRAK mit TRAF6 fördert die weitere Aktivierung der Transkriptionsfaktoren Nuclear Factor Kappa B (NF-κB) und der N-terminalen Region der Januskinase (JAK).

Bislang wurden vier Isoformen des IL-1RAcP identifiziert. Die membranöse Form, mIL-1RAcP, spielt eine einflussreiche Rolle bei der rezeptorvermittelten Signalübertragung von IL-1, IL-33, IL-36 sowie FLT3 und C-Kit in AML-Zellen. Die Rolle von C-Kit und FLT3 bei Tumorwachstum und -progression, einschließlich Angiogenese, Zellproliferation  und Zellmigration, SCF (C-Kit-Ligand) und FLT3-Ligand binden an c-Kit bzw. FLT3 und bewirken die Homodimerisierung und Autophosphorylierung der Rezeptoren sowie die Aktivierung verschiedener Signalwege. Die Janus-Kinase (JAK) interagiert mit phosphoryliertem FLT-3 und c-Kit und aktiviert verschiedene STAT-Moleküle als Transkriptionsfaktoren. Die Aktivierung von PI3-Kinase, Src und dem kleinen G-Protein Ras aktiviert eine Vielzahl von Signalwegen, darunter MAP-Kinase und Akt/PKB.

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