Interleukin-1alpha

Interleukin-1 alpha ist ein "Doppelfunktionszytokin", d. h. es spielt sowohl eine Rolle im Zellkern, indem es die Transkription beeinflusst, als auch extrazellulär, indem es rezeptorvermittelt Wirkungen als klassisches Zytokin ausübt. IL-1 alpha wird als Vorläuferprotein synthetisiert und ist konstitutiv im Zytoplasma von Zellen mesenchymalen Ursprungs und in Epithelzellen gespeichert. Im Gegensatz dazu enthalten Monozyten und Makrophagen keine vorgefertigten IL-1alpha-Vorläuferproteine, sondern sind auf eine De-novo-Synthese angewiesen. Der IL-1alpha-Vorläufer wird durch eine Ca2+-aktivierte Protease, Calpain, zu seiner reifen 17-kDa-Form verarbeitet.

Interleukin-1-Gene: Interleukin-1alpha (IL1A-Gen) und Interleukin-1beta werden von unterschiedlichen Genen kodiert. Die Sequenzhomologie beträgt weniger als 26 %, aber diese homologe Region ist für die Bindung beider Zytokine an denselben Rezeptor der Interleukin-1-Familie, nämlich Interleukin-1R1, verantwortlich. Da beie Zytokin-Varianten  an denselben Rezeptor binden, bewirken Interleukin-1alpha und Interleukin-1beta die selben inflammatorischen Reaktionen.

Interleukin-1 alpha stimuliert auch die Transkription und Sekretion von Interleukin-1beta aus Monozyten, so dass der Auslöser der Immunreaktionen wahrscheinlich ein Interleukin-1 alpha-Vorläufer ist, der die Infiltration von Neutrophilen induziert. Interleukin-1beta scheint ein Verstärker der Entzündung durch die Rekrutierung von Makrophagen im Rahmen einer sterilen Entzündung zu sein (Sahoo M et al. 2011; Matzinger P 2012)

Bei der Aktivierung von Interleukin-1alpha wird das N-terminale 16-kDa-Spaltprodukt (ppIL-1 alpha) freigesetzt, das eine Kernlokalisierungssequenz (NLS) enthält, in den Zellkern wandert und als Transkriptionsfaktor fungiert. Die Vorläuferform von IL-1alpha, die sowohl die N-terminale als auch die C-terminale Rezeptor-interagierende Domäne aufweist, fungiert als Molekül mit schadensassoziierten molekularen Mustern (DAMP). DAMPs, die auch als Alarmine bezeichnet werden, werden von Zellen der angeborenen Immunität durch Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) erkannt und fungieren als Gefahrensignale für das Immunsystem. DAMPs werden i.A. von gestressten Zellen freigesetzt, die einer Nekrose oder Pyroptose unterliegen. Deren intrazellulären Bestandteile werden im extrazellulären Raum freigesetzt. Aufgrund der Fehlfaltungen oder durch oxidative Veränderungen dieser Moleküle im Zusammenhang mit dem veränderten pH-Wert können sie vom angeborenen Immunsystem als „pathogene“ Moleküle erkannt und prozessiert werden.

Dazu gehört die Aktivierung wichtiger Transkriptionsfaktoren, die mit Entzündungs- und Immunreaktionen in Verbindung gebracht werden, wie Nuclear Factor-kB (NF-kB), Activator Protein-1 (AP-1), c-Jun N-terminal kinase (JNK), p38 und andere Mitogen-assoziierte Proteinkinasen (MAPKs), extrazelluläre signalregulierte Kinasen (ERKs) und Interferon-regulierende Gene (Cavalli G et al. 2021). Sobald diese Signalkaskaden aktiviert sind, führen sie zur Expression zahlreicher Mediatoren, die gemeinsam die Entwicklung einer Immunantwort orchestrieren. Zu den wichtigsten Mechanismen gehören die Synthese anderer Zytokine wie Interleukin-6, Interleukin-2, Interferone oder versch. Chemokine, die Produktion von Prostaglandinen, die Vasodilatation und die Expression von Adhäsionsmolekülen durch Endothelzellen, die die Migration von Immunzellen in das Gewebe ermöglichen, die Aktivierung von T-Helferzellen sowie die Reifung und klonale Expansion von B-Zellen, die die adaptive Immunität aktivieren (Cavalli G et al. 2021). Bei der Auslösung dieser pro-inflammatorischen Wirkungen wirken Interleukin-1alpha und Interleukin-1beta synergistisch mit anderen Mediatoren wie TNFalpha, Bradykinin oder Wachstumsfaktoren. Die Aktivierung dieses zusammenhängenden Netzwerkes an löslichen und zellulären Mediatoren hat sowohl lokale als auch systemische Auswirkungen. Lokale Wirkungen sind beispielsweise durch entzündungsbedingte Organdysfunktion und schließlich durch Schädigung gekennzeichnet. Zu den systemischen Wirkungen hingegen gehören Fieber, Gefäßerweiterung (Hautausschlag) und Muskel-Skelett-Schmerzen sowie Hypotonie und Schock bei steigenden Konzentrationen (Cavalli G et al. 2021).

1. Cavalli G et al. (2021) Interleukin 1α: a comprehensive review on the role of IL-1α in the pathogenesis and treatment of autoimmune and inflammatory diseases. Autoimmun Rev 20:102763.
2. Cominelli F et al. (1994) Rabbit interleukin-1 receptor antagonist. Cloning, expression, functional characterization, and regulation during intestinal inflammation. The Journal of Biological Chemistry 269: 6962–6971. doi:10.1016/S0021-9258(17)37468-9. PMID 7509813.
3.  Frenay J et al. (2022) IL-1RAP, a Key Therapeutic Target in Cancer. Int J Mol Sci 23: 14918;
4. Matzinger P (2012) The evolution of the danger theory. Interview by Lauren Constable, Commissioning Editor. Expert Review of Clinical Immunology 8: 311–317.
5. Nieradko-Iwanicka B et al. (2023) Interleukin 1α and interleukin 18 in patients with vitiligo - Results of a case-control study. Biomed Pharmacother160:114364.
6. Rider P et al. (2011) IL-1α and IL-1β recruit different myeloid cells and promote different stages of sterile inflammation. Journal of Immunology 187: 4835–4843.
7. Sahoo M et al. (2011) Role of the inflammasome, IL-1β, and IL-18 in bacterial infections. TheScientificWorldJournal 11: 2037–2050.