Immundefekte primäre (Defekte der Phagozyten)

Unter dem Begriff „Primäre Immundefekterkrankungen“ (Synonym: Immundefizienz-Syndrome) werden verschiedene Erkrankungen des Immunsystems zusdammengefasst, die durch eine passagere oder auch irreversible Störung der Abwehrfunktion gekennzeichnet sind. Als angeborene oder primäre Immundefekte (PID) werden Erkrankungen bezeichnet, bei denen die Immundefizienz angeboren ist, familiär gehäuft auftritt und/oder vererbt werden kann. Der PID-Gruppe werden Erkrankungen gegenübergestellt und mit dem Oberbegriff „sekundäre Immundefekte“ bezeichnet, bei denen eine die Immundefizienz erworben wurde. Das bekannteste Beispiel hierfür ist AIDS (acquired immune deficiency syndrome).

Bei PID mit Phagozytendefekten kann sowohl die Funktion gestört als auch die Anzahl der betreffenden Zellen vermindert sein. Angeborene Neutropenien, Leukozytenadhäsionsdefekte (LAD) und PID mit selektiver Infektanfälligkeit gegen Mykobakterien (MSDM, Mendelian susceptibility to mycobacterial disease) zählen zu dieser Klasse der primären Immundefizienzen. Funktionelle, intrazelluläre Enzymdefekte finden sich beispielhaft bei der chronischen Granulomatose(CGD) als einem Prototyp für diese Gruppe. Bei der CGD können wegen eines Enzymdefekts keine antibakteriellen, reaktiven Sauerstoffspezies gebildet werden. Das mangelhafte Abtöten der phagozytierten, d.h. intrazellulären Erreger führt zu invasiven bakteriellen, (pyogenen) Infektionen und Mykosen.

Defekte der Neutrophilen-Entwicklung, kongenitale Neutropenien

• Elastase Defekt (Schwere angeborene Neutropenie 1 = SCN1): autosomal dominante Mutation im ELANE-Gen auf Chromosom 19p13.3 lokalisiert ist (ELANE steht für „Elastase, Neutrophil Expressed“). Das mutierte Enzym eine Elastase führt zu fehlerhafter Faltung von Proteinen, zur Steigerung der Apoptose. Klinisch führt dies zu einer gestörten myeloiden Differenzierung. Das Risiko für Myelodysplasie/Leukämie ist gesteigert. Manifestation als „Schwere angeborene Neutropenie/SCN“ oder als zyklische Neutropenie.
• GFI 1 Defekt (GFI 1 steht für „growth factor independent 1 transcription repressor“) Defekt (SCN2): Autosomal dominante Mutationen im GFI1-Gen auf Chromosom 1p22.1 lokalisiert ist, führen zu einer gestörten Suppression von ELANE (ELANE steht für „Elastase, Neutrophil Expressed“). Klinisch führt die Mutation zu einer gestörten myeloiden Differenzierung sowie zu einer B/T-Zell Lymphopenie.
• HAX1 Defekt (Kostmann Syndrom, SCN3): autosomal rezessive Mutationen im HAX1-Gen (HAX1steht für HCLS1-Associated Protein X-1)auf Chromosom 1q21.3 führen zu einer unzureichenden Kontrolle der Neutrophilen-Apoptose. Klinisch ist dieser Gendefekt mit kognitiven und neurologischen Defekte verbunden. Weiterhin zu gestörten myeloiden Differenzierung. Cave: die Mutationen sind mit einem erhöhten Risiko für Myelodysplasie/Leukämie verbunden.
• G6PC3 Defekt (SCN4): autosomal rezessive Mutation im G6PC3-Gen (G6PC3 steht für Glucose-6-Phosphatase Catalytic Subunit 3) das auf Chromosom 17q21.31 lokalisiert ist,  führt zu fehlenden Aktivität der Glukose-6-Phosphatase, zu aberranten Glykosylierung, gesteigerten Neutrophilen-Apoptose. Verminderte Chemotaxis und O2—Produktion. Weiterhin assoziiert sind Neutropenie sowie kardiale und urogenitale Fehlbildungen, venöse Ektasien an Stamm und Gliedmaßen, Innenohrtaubheit.
• VPS45 Defekt (VPS45  steht für vacuolar protein sorting 45 homolog): Das physiologische Protein reguliert den intrazellulären Vesikeltransport. Autosomal rezessive Mutationen im VPS45-Gen (Chromosom 1q21.2) führen zur extramedullären Hämatopoese, Myelofibrose, Nephromegalie.
• Glykogenose Typ Ib: autosomal rezessive Mutation im G6PT1-Gen (G6PT1 steht für „Glukose-6-Phosphat Transporter 1“) das auf Chromosom 17q21.31 lokalisiert ist führen zu Neutropenie, Hunger-Hypoglykämie, Laktatazidose, Hyperlipidämie, Hepatomegalie.
• WAS GOF Defekt (X-chromosomale Neutropenie): X-chromosomal rezessive GOF Mutation in der GTPase-bindenden WASP-Domäne des WASP-Gens (Regulator des Aktin-Zytoskeletts) führt zu einem Verlust der Autoinhibition; Monozytopenie und lymphoide Anomalien sind möglich.
• LAMTOR2 Defekt (LAMTOR=late endosomal/lysosomal adaptor, MAPK and MTOR activator 2): autosomal rezessive Mutationen bei LAMTOR2, dem endosomalen Adapterprotein 14. Die Mutation führt zu einer gestörten endosomalen Biogenese, zu partiellem Albinismus, Kleinwuchs, Hypogammaglobulinämie. CD8-Zytotoxizität ist vermindert.
• Barth Syndrom (3-Methylglutaconic aciduria type II): X chromosomal rezessive Mutation im Tafazzin-Gen führt zu einer abnorme Lipidstruktur der mitochondrialen Membran, Störung des Carnitinmetabolismus; weiterhin Kardiomyopathie und Myopathie, Neutropenie, Kleinwuchs. 
• Cohen Syndrom: autosomal rezessive Mutation im VPS13B-Gen führt zu: Retinopathie, Entwicklungsverzögerung, Taubheit, Adipositas. Störung der myeloiden Differenzierung
• Poikilodermie vom Clericuzio-Typ mit Neutropenie (PN): Genodermatose mit Poikilodermie, meist nichtzyklische, permanente Neutropenie, wiederkehrende sinopulmonale Infektionen, Pachyonychie und palmo-plantare Hyperkeratose. Das Syndrom wurde erstmals 1991 von Clericuzio bei Navajo-Indianern beschrieben. 
• JAGN1 (JAGN1 steht für „Jagunal Homolog 1) Defekt: autosomal rezessive Mutation im JAGN1-Gen, das einen sekretorischen Stoffwechselweg reguliert führt zu Osteopenie und Störung der myeloiden Differenzierung.
• 3-Methyl-Glutaconacidurie: autosomal rezessive Mutation im CLPB-Gen führt zu einer Defizienz in einem mitochondrialen Protein sowie zur Mikrozephalie, Hypoglykämie und komplexen neurologischen Symptome; weiterhin Wachstumsretardierung, Hypotonie, Ataxie, Krämpfe, Katarakt und Störung der myeloiden Differenzierung.
• G-CSF-Rezeptor Defekt: autosomal rezessive Mutation im CSF3R-Gen (CSF3R steht für Colony Stimulating Factor 3 Receptor) dem G-CSF Rezeptor führt zur Resistenz gegenüber G-CSF Therapie
• SMARCD2 Defekt:  autosomal rezessive Mutation im SMARCD2 AR-Gen. Die Mutation führt zur Neutropenie zu Entwicklungsstörungen zu skelettalen Anomalien und Myelodysplasie.
• Defekt der spezifischen Granula: autosomal rezessive Mutation im CEBPE-Gen , C/Enhancer-bindendem Protein ε; = myeloider Transkriptionsfaktor. Die Mutation führt zur Neutrophile mit bilobulären Zellkernen, Fehlen von Sekundärgranula und Defensinen.
• Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom:autosomal rezessive Mutation im SBDS-Gen. Die Mutation führt zu Ribosomopathie/ AR /Panzytopenie, exokrine Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie
• Shwachman-Diamond Syndrom:  autosomal rezessive Mutation im DNAJC21-Gen. Die Mutation führt zur Panzytopenie und zur exokrinen Pankreasinsuffizienz.
• Shwachman-Diamond Syndrom: autosomal rezessive Mutation im EFL1-Gen. Der Defekt führt zur Panzytopenie und zur exokrinen Pankreasinsuffizienz.
• HYOU1 Defekt: autosomal rezessive Mutation im HYOU1-Gen. Der Gendefekt führt zu Hypoglykämie sowie zu inflammatorischen Komplikationen

Störungen der Motilität

• SRP54 Defekt: autosomal dominante Mutation im SRP54-Gen. Der Gendefekt führt zu Neutropenie sowie zur exokrinen Pankreasinsuffizienz.
• Leukozytenadhäsions-Defizienz-Syndrom (LAD1): autosomal rezessive Mutation im ITGB2-Gen (ITGB2 steht für „Integrin Subunit Beta 2). Beta-Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1. Die Mutation führt zu einem verspäteten Abfall der Nabelschnur, zu chronischen Ulzera der Haut, nicht eitrigen Abszessen, Periodontitis, Leukozytose, einer defekten T + NK-Zell Zytotoxizität. 
• Leukozytenadhäsions-Defizienz-Syndrom 2 (LAD2): autosomal rezessiveMutation im SLC35C1/FUCT1-Gen führt zu einer Defizienz im GDP-Fucose-Transporter. Die Mutation führt zu verzögerter Wundheilung, chronischen Ulzera der Haut,  zur geistigen und körperlichen Retardierung, Leukozytose; Bombay Blutgruppe (hh).
• Leukozytenadhäsions-Defizienz-Syndrom 3 (LAD3): Mutation im FERMT3/KINDLIN3-Gen. Die autosomal rezessive Mutation führt zu einer gestörten Rap1-Aktivierung der ß1-3-Integrine; klinisch kommt es zu einem verspäteten Abfall der Nabelschnur, zu chronischen Ulzera der Haut, Periodontitis, Leukozytose, einer defekte T + NK-Zell Zytotoxizität sowie zur Blutungsneigung.
• Rac 2 Defekt(Rac 2 steht für ras-related C3 botulinum toxin substrate 2): die autosomal dominante LOF Mutation der GTPase RAC2 führt zu einer Regulationsstörung des Aktinskeletts. Die Adhäsion, Chemotaxis und O2--Produktion ist vermindert. Weiterhin verzögerte Wundheilung, Leukozytose.
• ß-Aktin Defekt: die autosomal dominanteMutation im ACTB-Gen (steht für „Actin, Cytoplasmic 1“), das für zytoplasmatisches Aktin kodiert. Die Mutation führt zur mentalen Retardierung und zu Kleinwuchs.
• Lokalisierte juvenile Periodontitis: autosomal rezessive Mutation im FPR1-Gen (FPR1 steht für „Formylpeptid- und Chemokin-Rezeptor“). Die fehlerhafte Rezeptorfunktion führt  zu Peridontitis und zu einer gestörten Chemotaxis auf FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine).
• Papillon-Lefèvre Syndrom: autosomal rezessive Mutation im CTSC-Gen (CTSC steht für Cathepsin C). Die Mutation führt zu einer Störung der Kathepsin-Aktivierung von Serinproteasen. Klinisch imponiert eine diffuses transgrediente Palmoplantarkeratose, Peridontitis, Zahnanomalien und Infektanfälligkeit.
• WDR1 Defekt:  autosomal rezessive Mutation im WDR1-Gen auf Chromosom 4p16.1 (WDR1 steht für „WD Repeat Domain 1“). Klinisch imponiert eine leichte Neutropenie, schlechte Wundheilung, schwere Stomatitis, eine „Herniierung“ der Neutrophilenkerne.
• Zystische Fibrose: autosomal rezessive Mutationen im CFTR-Gen auf Chromosom 7q31.2.  (CFTR steht für „CF Transmembrane Conductance Regulator“). Die Mutation führt zum Krankheitsbild der Zystischen Fibrose mit respiratorischen Infektionen, exokriner Pankreasinsuffizienz, erhöhtem Chloridgehalt im Schweiß.
• Neutropenie mit kombiniertem ID infolge MKL1 Defekt: autosomal rezessive Mutation im MRTFA- Gen (syn. MKL1) auf Chromosom 22q13.1-q13.2 (MRTFA-steht für Myocardin Related Transcription Factor A).
• Gestörte Expression zytoskeletaler Gene. Klinisch führt diese Mutation zu einer leichten Thrombozytopenie, zu Defekten im respiratorischen Burst. Zu den Krankheiten, die mit Mutationen im MRTFA-Gen  assoziiert sind, gehören die „Immundefizienz 66“ und die "Megakaryoblastische Akute Myeloische Leukämie mit (T1;22)(P13;Q13)".

Defekte des respiratorischen Burst

• X-chromosomale chronische Granulomatose: Mutation im CYBB-Gen (CYBB steht für „Cytochrome B-245 Beta Chain“) das auf Chromosom Xp21.1-p11.4 lokalisiert ist. Das von diesem Gen kodierte Protein ist  nötig für den Elektronentransport. Klinisch führt die Mutation rezidivierenden bakteriellen und mykotischen Infektionen versch. Organe (Lunge, Haut, v.a.  Aspergillus!), Granulombildung und Colitis bei Autoinflammation. Immunbiologisch findet keine O2-Bildung statt, folglich ist kein intrazelluläres Killing möglich. Hinweis: Blutgruppe: McLeod Phänotyp möglich bei großer Deletion.
• Autosomal rezessive chronische Granulomatose (p22 phox Defekt): autosomal rezessive Mutation CYBA -Gen (CYBA steht für „Cytochrome B-245 Alpha Chain“) CYBA (Cytochrom B-245 Alpha Chain) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 16q24.2 lokalisiert ist. Zu den mit CYBA assoziierten Krankheiten gehören die „chronische, autosomal rezessive granulomatöse Erkrankung 4“. Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Granulome und Colitis bei Autoinflammation. Immunbiologisch findet keine O2-Bildung statt, folglich ist kein intrazelluläres Killing möglich.
• Autosomal rezessive chronische Granulomatose (p47 phox Defekt): autosomal rezessive Mutation im NCF1-Gen (NCF1 steht für „Neutrophil Cytosolic Factor 1“) das auf Chromosom 7q11.23 lokalisiert . Das von diesem Gen kodierte Protein ist eine 47 kDa zytosolische Untereinheit der neutrophilen NADPH-Oxidase. Diese Oxidase ist ein „Multikomponenten-Enzym“, das zur Bildung von Superoxid-Anionen aktiviert wird. Mutationen in diesem Gen führen zu rezidivierenden bakteriellen und mykotischen Infekten(besonders Aspergillus!), Granulome und Colitis bei Autoinflammation. Immunbiologisch findet keine O2-Bildung statt, folglich ist kein intrazelluläres Killing möglich.
• Autosomal rezessive chronische Granulomatose (p40 phox Defekt): autosomal rezessive Mutation im NCF4-Gen (NCF4 steht für „Neutrophil Cytosolic Factor 4“) das auf Chromosom 22q12.3 lokalisiert . Das von diesem Gen kodierte Protein ist eine 40 kDa zytosolische Untereinheit der neutrophilen NADPH-Oxidase. Diese Oxidase ist ein Multikomponenten-Enzym, das zur Bildung von Superoxid-Anionen aktiviert wird. Mutationen in diesem Gen führen zu rezidivierenden bakteriellen und mykotischen Infekten(besonders Aspergillus!), Granulome und Colitis bei Autoinflammation. Immunbiologisch findet keine O2-Bildung statt, folglich ist kein intrazelluläres Killing möglich.
• Autosomal rezessive chronische Granulomatose: autosomal rezessive Mutation im CYBC1-Gen das auf Chromosom q24.3(?, abweichende Angaben) lokalisiert ist (CYBA1 steht für „Cytochrome B-245 Alpha Chain1“). Die Mutation führt zu rezidivierenden Infektionen, und zu einem autoinflammatorischen Phänotyp.
• G6PD Defekt Klasse 1: X chromosomal rezessive Mutation im G6PD-Gen das auf Chromosom Xq28  lokalisiert ist (G6PD steht für „Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase“). Die Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase ist ein zytosolisches Enzym dessen Hauptfunktion darin besteht, NADPH zu produzieren, einen wichtigen Elektronendonator bei der Abwehr von Oxidationsmitteln und bei reduktiven biosynthetischen Reaktionen. Ein G6PD-Mangel kann zu Neugeborenengelbsucht, akuter Hämolyse oder schwerer chronischer nicht sphärozytärer hämolytischer Anämie führen. GeneCards Zusammenfassung für G6PD-Gen
• G6PD (Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase) ist ein Protein kodierendes Gen. Zu den Krankheiten, die mit G6PD assoziiert sind, gehören die nicht-sphärozytäre hämolytische Anämie, aufgrund eines G6PD-Mangels (Anemia, Nonspherocytic Hemolytic, Due to G6pd Deficiency). G6PD-Mangel verleiht eine Resistenz gegen Malaria.

 Andere non-lymphozytäre Defekte

• GATA2 (GATA binding protein 2): autosomal dominante Mutation (MonoMAC) im GATA2-Gen auf Chromosom 3q21.3 (GATA2 steht für „Endothelial Transcription Factor GATA“). Die Mutaion in diesem Gen führt zu einem Verlust der Stammzellen für Monozyten, DC, NK und B-Zellen. Klinisch kommt es zur Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen, Histoplasmose, Papillomviren. Alveolarproteinose. Es besteht eine erhöhte Inzidenz für MDS/AML/CMML.
• Pulmonale Alveolarproteinose bei CSF2RB Defekt: autosomal rezessive Mutation im CSF2RB-Gen das auf Chromosom 22q12.3 lokalisiert ist. (CSF2RB steht für Colony Stimulating Factor 2 Receptor Subunit Beta). Dadurch gestörte GM-CSF Signalübertragung. Pulmonale Alveolarproteinose. Dem Wachstumsfaktor GM-CSF kommt eine wesentliche Rolle im Surfactant-Metabolismus in den Alveolen zu. Eine reduzierte Bioverfügbarkeit des Zytokins GM-CSF führt zu einer Störung der Alveolarmakrophagenfunktion und damit der normalen alveolären Homöstase.
• Pulmonale Alveolarproteinose bei CSF2RA Defekt: Xchromosomal rezessive Mutation im CSF2RA -Gen das auf Chromosom Xp22.32 lokalisiert ist (CSF2RA  steht für Colony Stimulating Factor 2 Receptor Subunit Alpha). Die Mutation führt zu einer gestörten GM-CSF Signalübertragung (OMIM: 306250/OMIM: 425000). Dem Wachstumsfaktor GM-CSF kommt eine wesentliche Rolle im Surfactant-Metabolismus in den Alveolen zu. Eine reduzierte Bioverfügbarkeit des Zytokins GM-CSF führt zu einer Störung der Alveolarmakrophagenfunktion und damit der normalen alveolären Homöstase.