Chronische Granulomatose, X-chromosomale D71.-

Janeway et al. (1954) beschrieben erstmals die CGD bei einem Patienten mit Hypergammaglobulinämie in Verbindung mit schweren rezidivierenden und chronischen unspezifischen Infektionen, ohne die Erkrankung jedoch als eigenständige Entität zu betrachten. Berendes et al. (1957) und Bridges et al. (1959) identifizierten ein „neues Syndrom“, das sie als "fatale Granulomatose des Kindesalters" bezeichneten (s. Chronische Granulomatose/Übersicht). Vier Jungen hatten eitrige Lymphadenitis, Hepatosplenomegalie, Lungeninfiltrate und ekzematöse Dermatitis, wobei in Biopsie- und Autopsieproben Granulome festgestellt wurden. Landing und Shirkey (1957) beschrieben 2 Jungen mit rezidivierenden Infektionen, die eine Infiltration der viszeralen Organe durch pigmentierte Lipidhistiozyten aufwiesen. Carson et al. (1965) berichteten über 16 Männer in 8 Familien mit einem Syndrom aus chronisch eitriger Lymphadenitis, chronischer Dermatitis, chronischer Lungenerkrankung und Hepatosplenomegalie mit anschließendem tödlichem Ausgang. Häufig lag eine Hypergammaglobulinämie vor. Quie et al. (1967) beobachteten eine Form der tödlichen granulomatösen Erkrankung bei Männern in einem X-chromosomalen Stammbaum. Die Leukozyten waren in der Lage, Staphylokokken normal zu phagozytieren, waren aber in ihrer Fähigkeit, den Organismus zu verdauen, beeinträchtigt.

Die geschätzte Inzidenz von CGD in den USA liegt bei 1/200.000 Geburten pro Jahr. Von 368 Patienten mit CGD wiesen etwa 76 % die X-chromosomal rezessive Form (s.weiteres bei septischer Granulomatose).

Die X-chromosomale chronische Granulomatose (CGD/Progressive septische Granulomatose, X-chromosomal) ist ein primäre Immunschwächekrankheit, die durch phagozytische Zelldefekte gekennzeichnet ist. Ursächlich ist eine Mutation im CYBB-Gen.

Die X-chromosomale chronische Granulomatose ist eine primäre Immunschwäche, die durch das Auftreten von Symptomen in den ersten Lebensmonaten oder -jahren gekennzeichnet ist. Die Patienten leiden an wiederkehrenden Infektionen, Lymphadenopathie, entzündlichen Darmerkrankungen, granulomatöser Kolitis, Fieber, abszedierende Hautinfektionen, Osteomyelitis und/oder Abszessen. Zu den infektiösen Organismen gehören in der Regel Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serrata, Salmonellen, Mykobakterien und Pilze. Die Störung resultiert aus einer gestörten Funktion des phagozytären NADPH-Oxidase-Komplexes, der für die mikrobizide Produktion reaktiver Sauerstoffspezies zuständig ist. Aufgrund eines Defekts der mikrobiziden Funktion können Bakterien und Pilze, trotz normaler Phagozytose nicht zerstört werden.

Laborstudien mit dem DHR-Assay zeigen eine gestörte phagozytäre Produktion reaktiver Sauerstoffspezies als Reaktion auf PMA-Stimulation (Dinauer et al. 2001; Song et al. 2014).

Zu den Sekundärkomplikationen bei Patienten mit CGD gehören Enteritis/Kolitis, Obstruktion der Harnwege, diskoider Lupus und Chorioretinitis.

In einer Serie von 6 Männern mit CGD im Alter von 2 bis 22 Jahren beschrieben Lischner und Martyn (1975) chorioretinale Läsionen, meerblaue Histiozyten und Veränderungen, die fälschlicherweise als Hinweis auf ein eosinophiles Granulom gedeutet wurden.

Dilworth und Mandell (1977) berichteten über vier erwachsene männliche Geschwister im Alter von 28, 30, 32 und 40 Jahren, bei denen im Alter von 6 Jahren schwere bakterielle Infektionen der Lunge und der Lymphknoten auftraten. Zu den Folgeerscheinungen gehörten Lungenfibrose, unklare Polyarthritis und Glomerulonephritis. Trotz normaler Morphologie und der Fähigkeit, Mikroben aufzunehmen, waren die postphagozytären polymorphkernigen Leukozyten nicht in der Lage, Nitroblau-Tetrazolium (NBT) zu reduzieren, Sauerstoff zu verbrauchen und Wasserstoffperoxid zu produzieren sowie den Hexose-Monophosphat-Shunt zu stimulieren. Die G6PD-Werte (305900) waren normal. Ein intermediärer quantitativer NBT-Wert bei der Mutter der Brüder und bei je einer Tochter von zwei Brüdern spricht für einen X-chromosomalen rezessiven Erbgang.

Bohler et al. (1986) untersuchten 25 Patienten mit CGD. In 18 von 22 klinisch typischen Fällen war die vollständige Unfähigkeit der Superoxidbildung durch Granulozyten mit dem Fehlen von nachweisbarem Cytochrom b verbunden. Die Mütter, nicht aber die Väter, dieser männlichen Patienten zeigten einen verminderten Gehalt an Cytochrom B. Der in den Granulozyten von 4 männlichen Patienten festgestellte Flavoproteinmangel ging immer mit dem Fehlen von nachweisbarem Cytochrom B einher. Drei weitere Patienten hatten eine milde Form der X-chromosomalen CGD; die oxidative Aktivität ihrer Phagozyten und das Cytochrom B waren vermindert, aber nicht fehlend.

Southwick et al. (1988) beschrieben wiederkehrende Episoden schwerer Zystitis bei zwei nicht verwandten Männern im Alter von 23 und 20 Jahren mit X-chromosomaler CGD. Im Ultraschall zeigten sich große, entzündliche Formationen in der Blase die ein Blasenkarzinom imitierten.

Song et al. (2014) berichteten über einen 3-jährigen Jungen, der sich mit einer wiederkehrenden persistierenden Lungenentzündung vorstellte, die im Alter von etwa 12 Monaten begann. Er hatte Fieber, Mundgeschwüre, erhöhtes C-reaktives Protein, abnorme Leberenzyme, Hepatomegalie und Lymphadenopathie. In Nasenabstrichen wurde das Respiratory Syncytial Virus (RSV) und im Blut Candida parapsilosis nachgewiesen. Die Leberbiopsie zeigte eine Granulombildung, und es gab Hinweise auf eine Osteomyelitis. Laboruntersuchungen der neutrophilen Granulozyten des Patienten ergaben, dass bei PMA-Stimulation kaum reaktive Sauerstoffspezies produziert wurden, was auf eine CGD hindeutet. Der Junge erhielt eine hämatopoetische Stammzelltransplantation, die zu einer klinischen Besserung führte. Die genetische Analyse ergab eine hemizygote Missense-Mutation (D378G) im CYBB-Gen, die von der nicht betroffenen Mutter vererbt wurde. Funktionelle Studien zu dieser Variante wurden nicht durchgeführt.

Zurro et al. (2018) berichteten über einen 20-jährigen brasilianischen Mann mit CGDX. Seit seinem 1,5. Lebensjahr hatte er rezidivierende Lungenentzündungen, chronische Kolitis und Lymphadenopathie. Eine Lungenbiopsie im Alter von 3 Jahren zeigte granulomatöse Läsionen. Später entwickelte er Bauchschmerzen in Verbindung mit einer Ösophagusstenose und es wurde eine entzündliche Darmerkrankung diagnostiziert. Im Alter von 17 Jahren entwickelte er eine schwere Lungenentzündung. Laboruntersuchungen der neutrophilen Granulozyten des Patienten ergaben im Vergleich zu den Kontrollen eine beeinträchtigte Produktion reaktiven Sauerstoffs nach PMA-Stimulation. Der Patient unterzog sich einer Stammzellentransplantation mit gutem Ausgang. Die genetische Analyse ergab eine hemizygote Missense-Mutation (V295E) im CYBB-Gen.

1. Berendes H et al.(1957) A fatal granulomatosus of childhood: the clinical study of a new syndrome. Minn Med 40: 309-312.
2. Bohler MC et al. (1986) A study of 25 patients with chronic granulomatous disease: a new classification by correlating respiratory burst, cytochrome b and flavoprotein. J Clin Immun 6: 136-145.
3. Bridges RA et al. (1959) A fatal granulomatous disease of childhood: the clinical, pathological, and laboratory features of a new syndrome. AMA J Dis Child 97 387-408.
4. Carson MJ et al. (1989) Thirteen boys with progressive septic granulomatosis. Pediatrics 35: 405-412.
5. Dilworth JA et al.(1977) Adults with chronic granulomatous disease of 'childhood'. Am J Med 63: 233-243.
6. Dinauer MC et al. (1989) A missense mutation in the neutrophil cytochrome b heavy chain in cytochrome-positive X-linked chronic granulomatous disease. J Clin Invest 84: 2012-2016.
7. Landing BH et al.(1957) A syndrome of recurrent infection and infiltration of viscera by pigmented lipid histiocytes. Pediatrics 20: 431-447.
8. Lischner HW et al. (1975) Chorioretinal lesions, sea-blue histiocytes and other manifestations in familial chronic granulomatous disease. Birth Defects Orig Art Ser XI(1): 73-76.
9. Song SM et al. (2014) Identification of a novel mutation in the CYBB gene, p.Asp378Gly, in a patient with X-linked chronic granulomatous disease. Allergy Asthma Immun Res 6: 366-369.
10. Southwick FS et al.(1988) Recurrent cystitis and bladder mass in two adults with chronic granulomatous disease. Ann. Intern. Med 109: 118-121.
11. Zurro NB et al. (2018) A novel mutation in CYBB gene in a patient with chronic colitis and recurrent pneumonia due to X-linked chronic granulomatous disease. Pediat Blood Cancer 65: e27382.