Hepatitis C B17.1

Durch das Hepatitis-C-Virus, ein meist parenteral übertragenes zur Gruppe der Flaviviren zugehöriges RNA-Virus, hervorgerufene, akute oder chronische Leberentzündung.  Von der Art  Hepatitis-C -Virus sind 6 Genotypen (GT1 - GT 6) und >100 Subtypen bekannt. Die akute Hepatitis-C-Infektion (20% der Erwachsenen) verursacht die typischen Symptome der akuten viralen Hepatitis, einschließlich Anorexie, Unwohlsein und Gelbsucht. Fulminante Hepatitis und Tod können eintreten. Die chronische Hepatitis-C-Infektion ist mit 80% der erwachsenen Infizierten die weitaus häufigste Manifestationsform. Mehrfachinfektionen mit versch. Subtypen sind möglich. Eine abgelaufene HCV-Infektion schützt nicht vor Reinfektion!

Hepatitis C ist eine meldepflichtige Erkrankung. Die namentliche Meldung durch den behandelnden Arzt muss bei Verdacht auf eine akute Hepatitis C, bei Vorliegen der Erkrankung und im Todesfall an das zuständige Gesundheitsamt erfolgen.

Übertragung des Virus erfolgt durch Blut oder Blutprodukte (10-30% aller posttransfusionellen Hepatitiden; Risiko heute 1:15 Millionen Blutkonserven); erhöhte Prävalenz bei drogenabhängigen homosexuellen Männern, nach Organtransplantationen, bei Hämodialyse; vertikale Transmission von HCV-positiven Müttern auf das Kind möglich (<10%).

Die heute wichtigsten Übertragungswege sind der gemeinsame Gebrauch von Nadeln und Spritzen bei Drogenabhängigen, sowie die unter mangelhaften Hygienebedingungen durchgeführtes Piercing oder Tätowierungen. Das Übertragungsrisiko bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr ist mit 1 bis 2% als gering einzuschätzen. Eine Übertragung durch Speichel oder Ausscheidungssekrete, über offene Wunden oder Zahnbürsten ist wenig wahrscheinlich.

Rezeptor für das Hepatitis-C-Virus (HCV) in Hepatozyten ist CD81. Die Assoziation mit CLDN1 und dem CLDN1-CD81-Rezeptorkomplex ist für den Eintritt des HCV in die Wirtszelle unerlässlich. CD 81 ist speziell erforderlich für die Infektiosität von Hepatozyten durch Plasmodium falciparum, das das Eindringen von Sporozoiten in Hepatozyten über die parasitophoren Vakuolen und die anschließende Differenzierung der Parasiten zu exoerythrozytären Formen kontrolliert.

Inkubationszeit (IKZ): 2-12 Wochen

Das Virus wurde 1989 entdeckt. Laut WHO sind bis zu 150 Millionen Menschen weltweit chronisch mit HCV infiziert. Prävalenz in Deutschland 0,3% (GT1=78%, GT2/3=18%, T3=4%, GT5/6=1%), im Mittelmeerraum 2-3%, in Ägypten 22%. Weltweit verursacht die HCV-Infektion etwa 30% aller Zirrhoseerkrankungen und 35% der primären Leberzellkarzinome.

Akute HCV-Infektion:

Hinweis: Bei etwa 75-80% der Fälle verläuft die Hepatitis-C unbemerkt. Bei etwa 20 % der Betroffenen heilt sie ohne bleibende Schäden aus. Etwa 80% der Patienten entwickelt bei asymptomatischer Infektion einen chronischen Verlauf.  Bei etwa ¼ der Patienten verläuft die Infektion symptomatisch mit dem klassischen Verlauf der akuten Hepatitis.

Inkubationsperiode: Das Virus multipliziert und verbreitet sich ohne klinische Symptome zu verursachen. (Inkubationszeiten: HBV: 1-6 Mo.). Frühe hochreplikative Phase. HB-Viren werden komplett produziert.

Stadium der hepatischen Organmanifestation: Prodromal- oder präikterische Phase: Auftreten von nichtspezifischer Symptome wie subfebrile Temperaturen, Appetitlosigkeit, Krankheitsgefühl, Übelkeit und Brechreiz, eine neu aufgetretene Abneigung gegenüber Zigaretten und Fetten (Fettintoleranz), häufig Schmerzen im rechten Oberbauch.

Ikterische Hepatitis C (nur 25% der Infektionen verlaufen ikterisch): diese Phase dauert 2-4 Wochen: Nach 3–10 Tagen Dunkelfärbung des Urins, gefolgt von einem Ikterus. Obwohl Ikterus zunehmend (Höhepunkt des Ikterus nach 7-14 Tagen) deutliche Besserung des Allgemeinbefindens. Hepatomegalie, Leber druckschmerzhaft, Leberränder bleiben weich und glatt. Geringe Splenomegalie bei 15–20% der Patienten. Juckreiz durch Cholestase.

Anikterische akute Hepatitis C (75% der Fälle) manifestiert sich typischerweise als grippeähnliche Erkrankung und wird als solche auch meist verkannt. Die akute Hepatitis C kann nach 4-8 Wochen ausheilen. Fulminante Verläufe sind mit 0,5% der Fälle selten

Chronische Hepatitis C:  75-80% der Hepatitis-C-Infektionen verlaufen chronisch (bei einer chronischen Hepatitis C ist die Hepatitis nach 6 Monaten immer noch nicht ausgeheilt). Das HC-Virus persistiert weiterhin im Blut, in den Lymphknoten und weiteren Organen (diese multilokuläre Viruspersistenz begründet die Tatsache, dass bei mit Hepatitis C infizierten Patienten nach einer erfolgten Lebertransplantation auch das neue Organ wieder von dem Virus befallen wird; die Hepatitis C Viren aus den Lymphknoten vermehren sich erneut und reinfizieren die transplantierte Leber).  Unbehandelt kann eine chronische Hepatitis C nach etwa 25 bis 30 Jahren zu einer Leberzirrhose führen. Eine Spontanheilung ist dann unwahrscheinlich. Meist verläuft die chronische Hepatitis C über viele Jahre unbemerkt. Unspezifische Symptome wie Müdigkeit, Oberbauchbeschwerden und verminderte Leistungsfähigkeit können vorhanden sein. Ein kleiner Teil der Patienten klagt über Juckreiz, trockene Haut und Gelenkbeschwerden. Bei diesen Patienten besteht die Gefahr der Entwicklung eines primären Leberzellkarzinoms (2-5%ige Wahrscheinlichkeit). Hierbei spielen Alkoholkonsum, Fettleber, Infektion mit anderen Hepatitisviren eine „ko-ätiologische“ Rolle.

HIV/HCV Doppelinfektionen sind durch rasch progrediente klinische Verläufe gekennzeichnet. Häufig cholestatischer  Verlauf.  

HCV-Infektion bei Kindern: nur selten chronische Hepatitis und Leberzirrhose.

Schwangerschaft und Hepatitis C: Das Risiko einer vertikalen Virusübertragung von der Mutter auf das Kind ist während der Schwangerschaft als auch bei der Entbindung <5% (= deutlich geringer als bei der Hepatitis B). Einen Grund chronisch infizierten Müttern vom Stillen abzuraten gibt es – nach bisherigen Untersuchungen – nicht. Es ist jedoch darauf zu achten, dass weder die Brustwarzen der stillenden Mutter noch der Mund des Säuglings offene, blutige Risse aufweisen, um eine Blut-Blut Übertragung zu vermeiden.

Sonographie: Die Sonographie ermöglicht es, den Zustand der Leber grob zu beurteilen. Eine Zirrhose, aber auch die Veränderungen der Leberstruktur durch eine Hepatitis ebenso wie Folgeerscheinungen wie eine Splenomegalie oder Aszites sind nachweisbar. Ausschluß von Raumforderungen innerhalb der Leber.

Elastographie/ ARFI: Die transiente Elastographie ist eine Ultraschallmethode zur Bestimmung der Lebersteifigkeit (geht mit dem Grad der Leberfibrose einher). Kann in regelmäßigen Abständen ohne größeren Aufwand wiederholt werden, um den Verlauf der Erkrankung zu kontrollieren.

Mikrobiologie

Serologie: 1-2ml Serum

Direktnachweis:

• PCR zur Amplifikation von HCV-DNA nach vorheriger reverser Transkription der HCV-RNA. Beweist aktive HCV-Infektion. Wird 20 Tage nach Infektion positiv.
• Quantifizierung der HCV-RNA mittel PCR zur Beurteilung eines Therapieeffektes und Festlegung der Therapiedauer.
• HCV-Genotyp-Bestimmung (serologisch oder mittels PCR) zur Prognose und Therapiefestlegung. Bestimmung von Doppelinfektionen mit Therapierelevanz.

Serologischer Antikörper-Nachweis:

• IgG-AK: sind ab Woche 4-6 mittels ELISA nachweisbar. Lebenslange Persistenz bei chronischer Hepatitis. Korreliert mit Bigamie. Bei Ausheilung unter Medikamenten keine AK mehr nachweisbar.
• IgM-AK: bei milden Verläufen der akuten Hepatitis C häufig nicht nachweisbar. Bei akuten Schüben einer chron. Hepatitis C nur bei 50% der Pat. nachweisbar.   

Genotypisierung: 

• Für das Ansprechen auf die Behandlung ist neben der Viruslast der sogenannte Genotyp der Hepatitis C wichtig. Aktuell werden die Genotypen 1 bis 6 unterschieden. In Deutschland ist der Genotyp 1 am häufigsten (78%) und stellt zusammen mit Genotyp 2 und 3 fast den gesamten Pool an HCV-Infektionen dar.

Allg. Labor:

BSG↑; CRP↑; Leberfunktionstests: Bilirubin meist erhöht: 2-3mg/dl; Anstieg der Transaminasen (500-3.000U/l); GPT>GOT (GOT/GPT = sog. de Ritis Quotient <1); Cholestaseparameter ↑. Evtl. nur leichte Erhöhung der gamma-GT. Weiterhin: Bestimmung der Prothrombinzeit bzw. des INR; Anstieg des Serum-Eisens, evtl. Anstieg der Gammaglobulinfraktion in der Elektrophorese.  Blutbild: evtl. Lymphozytose. Virusserologie zur Bestimmung des Virustyps und des Antigens/Antikörperstatus.

Die Leberwerte steigen früh während der Prodromalphase an, erreichen ihren Höhepunkt bevor der Ikterus maximal ist und fallen dann während der Rekonvaleszenzphase langsam ab. Eine Bilirubinausscheidung im Urin geht dem Ikterus in der Regel voran. Die Hyperbilirubinämie ist bei akuter Virushepatitis unterschiedlich stark ausgeprägt. Ihre Differenzierung hat jedoch keinen klinischen Nutzen. Die alkalische Phosphatase ist meist nur mäßig erhöht, starke Erhöhungen legen den Verdacht auf eine extrahepatische Cholestase nahe und veranlassen bildgebende Verfahren (z.B. Sonographie).

ANA in 20% der Fälle positiv, LKM1-Antikörper (Antikörper gegen Liver-Kidney-Mikrosomen Antigen – v.a. bei Autoimmunhepatitis positiv) können ebenfalls positiv werden.

Alpha-Fetoprotein: Da bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C das Risiko für das primäre Leberzellkarzinom deutlich erhöht ist, sollte bei ihnen in regelmäßigen Abständen von 6 Monaten das Alpha-Fetoprotein als Tumormarker bestimmt werden. Erhöhung des Alpha-Fetoproteins kann auf ein Leberkarzinom hinweisen.

Analyse der Entzündungsaktivität und des Grades des bindegewebigen Umbaus (Fibrose/ Zirrhose). Bei der chronischen Hepatitis C notwendig.

Klinik, Bildgebende Verfahren, Mikrobiologie mit Virustypisierung; allg. Labor. 

Extrahepatische Komplikationen:

• Essenzielle gemischte Kryoglobulinämie
• Membranoproliferative und membranöse Glomerulonephritis
• Chronische lymphozytäre Thyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis)
• Sjögren-Syndrom
• Porphyria cutanea tarda (bei Chronizität der HCV-Infektion)
• Idiopathische Thrombozytämie

S.a. Hepatitis C Hautveränderungen

Zur Therapie der Hepatitis C werden Virostatika und pegyliertes Interferon alpha eingesetzt. Eine Schutzimpfung gegen Hepatitis C existiert nicht. Anders als Hepatitis A und B hinterlässt eine ausgeheilte Hepatitis C keine bleibende Immunität. Reinfektionen sind möglich.

Akute Hepatitis:

• Monotherapie mit pegyliertem-Interferon-alpha (1x/Woche) über 24 Wochen. Therapieerfolg >95%; HCV-RNA 12 Wochen nach Therapieende negativ.

Chronische Hepatitis:

• Indikation zur antiviralen Therapie. Stets Kombinationstherapie. Substanzkombination und Therapiedauer vom Genotyp, antiviralen Vortherapien und Stadium der Lebererkrankung (Zirrhosestadium) abhängig (Therapie in Spezialzentren). Interferon-basierte Therapien werden bei der chronischen Hepatitis-C-Infektion nicht mehr eingesetzt:

Virustatika:

• Protease-Inhibitoren (Graoprevir, Paritaprevir, Simeprevir)
• NS5A-Inhibitoren (Ledipasvir, Elbasvir, Daclatasvir, Ombitasvir, Velpatasvir). Bemerkung: NS5B ist das Akronym für „Nonstructural protein 5A“ ein Zink-bindendes Prolin-reiches hydrophiles Phosphoprotein des Hepatitis-C-Virus.
• NS5B Inhibitoren (Nichtnukleosidische Polymerase-Inhibitoren: Sofosbguvir, Dasabuvir)
• NS3A/NS4A Inhibitoren (Simeprevir, Paritravir)
• Kombinationen aus NS5A/NS5B Inhibitoren oder Multiinhibitoren gegen NS3, NS5A/NS4A, NS3A.
• Bemerkung: In den meisten Fällen erfolgt Kombinationstherapien mit Ribavirin (Ribavirin blockiert die Vermehrung der Hepatitis C-Viren). Art der Kombinationstherapie und Dauer sind abhängig vom Genotyp des virus, von antiviralen Vortherapien (gfls. Ausschluss von Resistenzen), Stadium der Hepatitis. Diese Therapien sind gut verträglich weisen nur eine geringe Rate an Nebenwirkungen auf. Heilungsraten je nach Vorbehandlung und Grad der Fibrose/Zirrhose von bis zu 99 Prozent auf. Nachteil (hohe Therapiekosten).

Blutkonserven werden in Deutschland standardmäßig auf Hepatitis C kontrolliert. Personen, die aus beruflichen Gründen (wie Pflegepersonal, Ärzte, Schwestern, Sanitäter) mit Blut oder Blutprodukten in Berührung kommen, sollten sich sorgfältig vor einem direkten Kontakt schützen. Bei der Pflege von Hepatitis C-Infizierten sind Schutzhandschuhe ebenfalls zu empfehlen. Gegenstände, die mit Blut oder anderen Körperflüssigkeiten des Erkrankten in Berührung gekommen sind, sollten mit virostatischen Desinfizienzien gründlich behandelt werden. Kanülen in bruchsicheren Behältern entsorgen. Bei häufig wechselnden Sexualpartnern konsequente Nutzung von Kondomen.