Hepatozelluläres Karzinom C22.0

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist eine hochmaligne Geschwulst mit rascher Progredienz, deutlich differenten geographischen Inzidenzen sowie mit limitierten therapeutischen Möglichkeiten und Prognosen.

TNM-Klassifikation: Das TNM-Staging-System klassifiziert anhand Tumor-assoziierter Merkmale und ist weltweit als Standard für das onkologische Staging anerkannt. Ebenso wie die amerikanische Klassifikation des AJCC (Edge SB et al. 2010) beruht die TNM-Klassifikation auf Daten, die durch die pathologische Begutachtung von Resektaten bzw. Explantaten gewonnen wurden und beinhaltet Parameter wie die mikrovaskuläre Tumorinvasion, die klinisch und radiologisch nicht erfasst werden können. Sie eignet sich daher vorrangig zur morphologischen Einteilung des Tumors als pTNM-Staging (Llovet JM et al. 1998).   

• T1 Soliär, ohne Gefäßinvasion
• T2 Solitär mit Gefäßinvasion oder multipel (≤5cm)
• T3a Multipel >5cm
• T3b Invasion größerer Äste der V-portae oder Vv hepaticae
• T4 Invasion von Nachbarorgane, ausgenommen Gallenblase, Perforation des viszeralen Peritoneum
• N0 Ohne regionäre Lymphknotenmetastasen (LK)
• N1 Mit regionären Lymphknoten
• M0 Ohne Fermnmetastasen
• M1 Mit Fernmetastasen

Inzidenz: 5/100.000 Einwohner/Jahr. In den letzten 20 Jahren hat die Inzidenz des HCC zeitverzögert zum Auftreten der chronischen Hepatitis-C-Infektion deutlich zugenommen [El-Serag HB et al. 2003). In den Tropen (Afrika, Asien) ist das hepatozelluläre Karzinom z.T. das häufigste Malignom bei Männern (Inzidenz: 100/100.000/Jahr). Weltweit erkranken jährlich zwischen 500.00 - 600.000 Menschen an einem HCC (Jemal A et al. 2011). Damit ist das HCC global gesehen die fünfthäufigste maligne Tumorerkrankung.

Ein HCC entwickelt sich nur ausnahmsweise in einer gesunden Leber. In den wesentlichen Ländern ist die chronische Virushepatitis (HBV, HCB) und die Leberzirrhose die wichtigste Grunderkrankung (Leberzirrhose ist als Präkanzerose zu werten). Seltener sind Aflatoxine, Nitrosamine, evtl. langjährige Androgen – Östrogentherapie. Im Einzelnen werden versch. Konstellationen wie folgt bewertet:

Virale Hepatitis und HCC: Für die Entwicklung eines HCC bei chronischer Hepatitis gilt grundsätzlich: je höher die Viruslast des Organismus, desto häufiger ist mit einem HCCs zu rechnen (Tseng TC et al. 2012). CLDN1 (Claudin1-Rezeptor) wirkt als Co-Rezeptor für das Hepatitis-C-Virus (HCV) in Hepatozyten. Assoziiert mit CD81 bildet es einen CLDN1-CD81-Rezeptorkomplex, der für das Eindringen von HCV in die Wirtszelle unerlässlich ist. Somit nehmen diese Proteine eine wichtige Rolle in der Biologie von Lebererkrankungen ein und sind in ihrer Funktion als Zelleintrittsrezeptoren für HCV - eine der häufigsten Ursachen für hepatozelluläres Karzinom (Zeisel MB et al. 2019). 

Leberzirrhose und HCC: Patienten mit einer Leberzirrhose haben ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines HCCs; bis 4% der Patienten mit Leberzirrhose erkranken an einem hepatozellulären Karzinom.

HV-Infektionen und HCC: Das größte HCC-Risiko betrifft Patienten mit Zirrhose auf dem Boden einer chronischen Hepatitis B/C. Liegt eine Leberzirrhose im Stadium Child-Pugh A vor, so beträgt die jährliche HCC-Inzidenz etwa 4% (Sangiovanni A et al. 2006; Lok AS et al. 2009)

Alkohol und HCC: Regelmäßiger Alkoholkonsum ist ein wichtiger Kofaktor für die Entwicklung eines HCCs. Bei einer chronischen HCV-Infektion nimmt bei gleichzeitigem hohem Alkoholkonsum (>80 g/Tag) das HCC-Risiko deutlich zu. Bis zu 1/3 (4%-38%) der HCC-Erkrankungen lässt sich auf Alkoholkonsum zurückführen (Fattovich G et al. 2004).

Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)/Nicht-Alkoholische Steatohepatitis (NASH): Die NAFLD stellt die hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms dar und kann von einer einfachen Steatose zu einer Steatohepatitis sowie zur Leberzhirrose und Hepatokarzinogenese führen.

Diabetes und HCC: Das Vorliegen eines Diabetes bei gleichzeitig hohem Alkoholkonsum erhöht das HCC-Risiko deutlich.

Hämochromatose und HCC:  Für die symptomatischen Hämochromatose stellt das HCC eine wesentliche Komplikation dar (Olynyk JK 1999).

Adipositas und HCC: Bei deutlicher Adipositas (Body-Mass-Index > 35) ist das Risiko an einem HCC zu versterben bei Männern um den Faktor 4,52 und bei Frauen um den Faktor 1,68 erhöht (Calle EE et al. 2003).

m: w=3:1; Häufigkeitsgipfel in Europa und USA: 5.-6. Lebensjahrzehnt; in Afrika und Asien: 3.-4. Lebensjahrzehnt.

Druckschmerz im Oberbauch, Gewichtsverlust, Hepatosplenomegali, evtl. tastbare derbe Knoten, evtl. Aszites. Zum Diagnosezeitpunkt in 50% der Fälle meist bereits multilokuläres Wachstum, in 25% Pfortaderthrombose und in 10% Infiltration von Lebervenen und V.cava inferior. 

Das Staging des HCC muss nach der aktuellen TNM-Klassifikation erfolgen. Hierfür werden alle makroskopisch abgrenzbaren Tumor-suspekten Knoten vermessen, lokalisiert und histologisch beurteilt werden (zur Beurteilung abweichender Tumorentitäten: z.B intrahepatisches Cholangiokarzinom oder HCC/CC). Grundsätzlich sollten Knoten bis 2 cm Größe komplett im maximalen Durchmesser untersucht werden. Bei allen größeren Knoten wird ein Paraffinblock pro cm Durchmesser empfohlen. Ausbreitung (z.B. Hilusbereich, Gallenblase, evtl. miterfasste, lokoregionäre Lymphknoten) ist makroskopisch zu prüfen und in der TNM-Klassifikation zu berücksichtigen

Abdomensonographie: Diese Methode ist als risikofreie, nicht-invasive, ubiquitär verfügbare und von Patienten gut akzeptierte Methode das bevorzugte Verfahren zur Früherkennung des HCCs.

CE-US: Zur Charakterisierung eines spezifischen Leberherdes ist der kontrastmittelverstärkte Ultraschall (CE-US) im Nachweis der arteriellen Hypervaskularisation und des späteren Wash-outs eine wichtige ergänzende diagnostische Maßnahme (sie ist als gleichwertig zur MRT und CT zu werten (Forner A et al. 2008). Bemerkung: Die pathophysiologische Grundlage hierfür ist die mit der Tumorgröße und Entdifferenzierung zunehmende Arterialisation, die ab Tumordurchmessern von ca. 1 cm bildgebend sicher nachweisbar wird, sowie die Präsenz von arterioportalen und arteriovenösen Shunts. Im Vergleich zum normalen Lebergewebe führen diese Shunts in der parenchymatösen und späten hepatozytären Perfusionsphase nach Kontrastmittelapplikation zu einem charakteristischen „Auswaschen“ des Kontrastmittels im Tumor, was eine „Kontrastumkehr“ zur Folge hat.

CT: Die CT-Untersuchung ist in der Lage, das HCC mit hoher Treffsicherheit als HCC zu detektieren und zu charakterisieren.

CE-CT: Der Nachweis des typischen Kontrastverhaltens eines Tumorknotens > 3cm mit arterieller Hypervaskularisation und anschließendem Wash-out Phänomen gilt dabei als beweisend für ein HCC. 

MRT: Aufgrund der überlegenen Gewebe-Charakterisierung erlaubt die MRT eine differenziertere Diagnose von HCC-suspekten Läsionen. In der nativen MRT ist ein im T2-gewichteten Bild hyperintenser, und im T1-gewichteten Bild hypointenser Herd hochsuspekt für einen malignen Tumor. Durch Kontrastmittelgabe mit hepatozytenspezifische Gd-haltige Kontrastmitteln diagnostischer Zugewinn. Fehlende Aufnahme des Kontrastmittels in den deutlich späten Aufnahmen (ca. 20 Minuten nach KM-Applikation) gelten als Beleg für eine Entdifferenzierung der Geschwulst.

Nuklearmedizinische Untersuchungsverfahren: Die klassischen nuklearmedizinischen Untersuchungsverfahren wie Gallium-Szintigraphie oder Sulfur-Kolloid-Szintigraphie spielen in der Diagnostik des HCCs keine Rolle mehr. Nach vorliegender Datenlage besteht somit auch für die PET-CT keine Indikation zur primären Diagnostik des HCCs (Lee JE et al. 2012).

Biopsie und Histopathologie:

Bioptische Verfahren sollen nur dann eingesetzt werden, wenn sich aus den Befunden eine therapeutische Konsequenz ergeben kann.  Die Bearbeitung und Befundung eines Bioptates soll die Ausdehnung des Tumors (Staging) gemäß der aktuellen TNM-Klassifikation, seinen Typ (Typing) und Differenzierungsgrad (Grading) und den Status des Resektatrandes (R-Klassifikation) sowie den Status der nichttumorösen Leber ermitteln.

Die Diagnose eines HCCs kann in vielen Fällen mit Hilfe der konventionellen Histologie gestellt werden. Sie ist wichtig zur Erfassung des fibrolamelläres HCCs, mischdifferenzierter Tumoren; weiterhin zur Unterscheidung des frühen HCCs vom progredienten HCC; Erfassung von Sonderformen des intrahepatischen Cholangiokarzinoms, von Lebermetastasen und zur Abgrenzung von benignen Lebertumoren. In Abhängigkeit vom histopathologischen Erscheinungsbild können weitere, insbesondere immunhistologische Untersuchungen zur Sicherung der Diagnose eingesetzt werden.

Lokalisationsdiagnostik durch bildgebende Verfahren (Abdomensonographie, (angio-)-CT, MRT. Labor: beim HCC in etwa 50% der Fälle Erhöhung des alpha1-Fetoproteins (AFP); bei starker Erhöhung hohe Spezifität! Alpha1-Fetoprotein korreliert mit dem Behandlungserfolg bzw. der Rezidivrate eines HCC und kann daher zur Verlaufsbeurteilung eingesetzt werden. In der aktuellen amerikanischen und europäischen Leitlinie wird seine Verwendung in der Primärdiagnostik des HCCs nicht mehr empfohlen. Histologische Sicherung durch sonographisch oder CT-gesteuerte Feinnadelbiopsie. 

Die Typisierung der Lebertumoren sollte nach der neuesten WHO-Klassifikation erfolgen (Wittekind CH et al.) Bei der Typisierung ist das mäßig und gering differenzierte HCC differentialdiagnostisch vor allem von der soliden Variante des intrahepatischen Cholangiokarzinoms sowie Metastasen abzugrenzen.

Diese Abgrenzung ist klinisch relevant und kann ggf. die Verwendung zusätzlich differenzierender Spezialfärbungen und immunhistologischer Verfahren erfordern.

Ferner ist das HCC nach Möglichkeit von mischdifferenzierten Tumoren, insbesondere dem HCC/CC abzugrenzen [133]. Das gut differenzierte HCC ist diagnostisch von nicht malignen Tumoren (multiazinärer Regeneratknoten, fokale noduläre Hyperplasie, dysplastischer Knoten, hepatozelluläres Adenom) abzugrenzen. Diese Abgrenzung kann im Einzelfall schwierig sein und insbesondere in der Biopsie ist die immunhistologische Analyse hilfreich und häufig erforderlich. Unter den gut differenzierten HCCs sollten am Resektat gemäß dem internationalen Konsensus frühe von progredienten, gut differenzierten HCCs abgegrenzt werden [134]. Insbesondere in der Differentialdiagnose gut differenzierter hepatozellulärer Tumoren sind präzise klinische, serologische und radiologische Informationen unverzichtbar.

Weiterhin ist das HCC zu subtypisieren. In der Abgrenzung des fibrolamellären hepatozellulären Karzinoms ist dies prognostisch relevant, wobei unklar ist, ob dessen bessere Prognose dem Tumor selbst oder der Tatsache zuzuschreiben ist, dass die Patienten durchweg jünger sind und keinen zirrhotischen Umbau der nicht-tumorösen Leber aufweisen

Die Prognose der an einem HCC erkrankten Patienten wird nicht nur durch das Tumorstadium, sondern auch durch die noch vorhandene Leberfunktion (z.B. Zirrhose) bestimmt. Zirrhose und Leberfunktion bestimmen auch wesentlich die Therapiefähigkeit der Patienten. Mit der Lebertransplantation existiert eine kurative Behandlung sowohl des Tumors als auch der zugrundeliegenden Lebererkrankung (Mazzaferro V et al.1996).

Nichtchirurgische  Verfahren: Mehrere Ablationstechniken können als nichtchirurgische  Verfahren beim HCC eingesetzt werden. Die Anwendung dieser Techniken wurde in der Literatur beschrieben, jedoch existieren bisher keine vergleichenden Daten mit der Resektion als aktuellem Goldstandard der Lokaltherapie.

Zu den nichtchirurgischen Ablationstechniken gehören: die perkutane Alkoholinjektion - PEI, lokale In-situ-Thermoablationsverfahren wie Kryochirurgie, laserinduzierte Thermotherapie, die perkutane Mikrowellenablation - MWA, der „high intensity focused ultrasound-HIFUS“, die Radiofrequenzthermoablation -RFA, die transarterielle Chemoembolisation -TACE .

Die Radiofrequenz-Ablation (RFA), die über einen perkutanen, laparoskopischen oder offenen Zugang erfolgen kann wird i.A. als Standardmethode der Lokalablation des HCCs betrachtet. Sie scheint nach der vorliegenden Datenlage der MWA zur lokalen Ablation des HCCs überlegen zu sein. Der perkutane Zugangsweg ist die häufigste Vorgehensweise. Die RFA stellt den am wenigsten invasiven Zugang für die Durchführung der RFA dar und sollte insbesondere bei Patienten, die für eine offene Tumorresektion nicht geeignet sind oder ein erhöhtes Operationsrisiko (z.B. aufgrund einer fortgeschrittenen Leberzirrhose) aufweisen, in Betracht gezogen werden (Ohmoto K et al. 2009). Der perkutane Zugang ist bei Patienten mit Tumoren kleiner als 5 cm, welche im Ultraschall, CT oder MRT sichtbar sind, zu favorisieren. Aufgrund der vorliegenden klinischen Daten sollte somit die RFA als Standardmethode der perkutanen Lokalablation betrachtet werden.

In Abhängigkeit von Größe, Lage und Anzahl der Tumoren, der Leberrestfunktion bzw. dem Allgemeinzustand und ggf. Komorbiditäten soll im Rahmen einer interdisziplinären Konferenz die individuelle Therapie festgelegt werden. Prinzipiell stehen drei kurative Therapieverfahren zur Behandlung des HCCs zur Verfügung:

• chirurgische Resektion
• orthotope Lebertransplantation
• Tumorablation.

Resektion: Gemäß der aktuellen Leitlinien sollen primär resektable hepatozelluläre Karzinome einer Resektion zugeführt werden. Kriterien der Nicht-Resektabilität sind die nicht-resektable extrahepatische Tumormanifestation, allgemeine Inoperabilität aufgrund der Komorbidität des Patienten, Tumorbefall aller drei Lebervenen sowie fehlende funktionelle Reserve (Benson AB et al. 2009). Insbesondere die Größe des Tumors alleine ist nur in Ausnahmefällen ein Ausschlusskriterium, entscheidend ist die Lage des Tumors in Bezug zu den Gefäßen. Besonders bei großen Tumoren können gut atypische Resektionen durchgeführt werden, hierbei wird möglichst viel Lebergewebe belassen und der Patient verliert nur wenig funktionelles Lebergewebe. In nicht zirrhotischen Lebern beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate jedoch nur 40-60%, da hier meist eine aggressivere Tumorbiologie vorliegt. Prognostische Faktoren für ein Rezidiv in nicht zirrhotischen Lebern sind der Residualtumorstatus, die Gefäßinvasion und das Tumorgrading.

Potenziell resektable Tumoren können bei Primärdiagnose aufgrund eingeschränkter funktioneller Reserve oder nicht möglicher R0 Resektion ggf. neoadjuvant behandelt werden (z.B. transarterielle Chemoembolisation [TACE]). Die Beurteilung der chirurgischen Resektabilität muß durch eine interdisziplinäre Konferenz mit einem in der hepatobiliären Chirurgie erfahrenen Chirurgen erfolgen.

Lebertransplantation: Die Lebertransplantation ist grundsätzlich eine therapeutische Option, die nicht nur das HCC behandelt, sondern zusätzlich auch die zugrunde liegende Leberzirrhose. Bei allen Patienten mit HCC in Zirrhose und potentiell resektablen / abladierbaren Tumoren innerhalb der Mailand-Kriterien (1 Herd < 5cm, maximal 3 Herde < 3 cm) besteht grundsätzlich die Indikation für eine Lebertransplantation und diese sollten daher in einem Lebetransplantationszentrum vorgestellt werden. Als absolute Ausschlusskriterien gelten gemäß der aktuellen AASLD-Leitlinie die weit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, die leberübergreifende Tumorausdehnung, die makrovaskuläre Infiltration oder eine Fernmetastasierung. Darüber hinaus ist die grundsätzliche Eignung zur Lebertransplantation vor dem Hintergrund des allgemeinen Morbiditätsprofils des Kandidaten zu beachten.

Leberresektion in Zirrhose: Die Resektion eines HCCs in Zirrhose setzt eine sorgfältige Patientenevaluation voraus. In einer gesunden Leber sind hierfür 25-30% des Leberparenchyms funktionell ausreichend, bei einer CHILD-A-Zirrhose werden jedoch mehr als 40% benötigt. Analog der NCCN-Leitlinie kommen Patienten in gutem klinischen Allgemeinzustand mit CHILD-A-Zirrhose für die Resektion des HCCs in Betracht (BCLC-Stadium 0). Insbesondere das Vorhandensein von Aszites präoperativ weist jedoch auf einen protrahierten und somit komplizierten postoperativen Verlauf hin.  Die funktionelle Resektabilität soll die ausreichende postoperative Leberfunktion und die portale Hypertension berücksichtigen.

Bridging: Bei Patienten mit nicht-resektablem HCC und bestehender Indikation zur Transplantation aber fehlendem adäquaten Spenderorgan stellt die Wartezeit vor Lebertransplantation ein hohes Risiko dar, durch eineTumorprogression aus den engen Mailand-Kriterien herauszufallen (Drop-out). Aufgrund limitierter Verfügbarkeit sowie der gleichzeitig zunehmenden Nachfrage nach Spenderorganen beträgt die Wartezeit der Patienten auf der Transplantationsliste in Europa ca. 6 bis 12 Monate und ist mit einer Drop-out-Rate von 30-40% verknüpft (Llovet JM et al. 2002). Zum Überbrücken (Bridging) der Wartezeit und mit dem Ziel, den Tumor innerhalb der Transplantationskriterien zu halten, haben sich in den letzten Jahren ablative Verfahren sowie die transarterielle Chemoembolisation (TACE) etabliert. Sie haben den Vorteil einer geringen Invasivität, gelten als sicher, Parenchym-schonend und sind mehrfach wiederholbar. Das meistverwendete lokoregionäre Therapieverfahren zum Bridging vor Lebertransplantation ist die TACE gefolgt von der RFA.

Das HCC neigt meist erst im fortgeschrittenen Stadium zu lokal infiltrativen oder organüberschreitenden Wachstum ohne und mit Fernmetastasierung. Die Bestimmung des Tumorausmaßes ist dabei entscheidend für das Staging und die daraus resultierenden Therapieentscheidungen. Hierbei unterscheidet sich die abdominelle und thorakale Ausbreitungsdiagnostik beim HCC grundsätzlich nicht von den anderen Tumoren. Bei kurativer Zielsetzung sind die 5-Jahresberlebensraten abhängig vom Stadium der kausalen Lebererkrankung und des HCCs sowie von der Radikalität der Tumorentfernung:

• Nach Lebertransplantation: 40-70%
• Nach Leberteilresektion: 20-50%
• Nach (lokalablativer) Therapie (RFA oder TACE): 20-50%
• Nach palliativer Therapie beträgt die mediane Überlebenszeit 6-12 Monate  
• Wird ein HCC erst nach Auftreten von Symptomen diagnostiziert, so liegen die 5-Jahres-Überlebensraten bei 0-10% (Llovet JM et al. 2003)
• Wird ein HCC bei Früherkennungsuntersuchungen diagnostiziert so liegen die 5-Jahres-Überlebensraten > 50% (Bruix J et al. 2011).

Prognose nach Therapie: Bei Patienten mit HCC besteht nach erfolgreicher Resektion und/oder Ablation ein erhöhtes Risiko für ein Tumorrezidiv. Dabei handelt es sich entweder um eine intrahepatische Metastase (echtes Rezidiv) oder ein de novo HCC in der gleichen Leber. Das Risiko für die Entstehung von Rezidiven ist abhängig vom Tumorstadium zum Zeitpunkt der Resektion/Ablation und der zugrunde liegenden Lebererkrankung und liegt bei etwa 70%. Aus diesem Grund wurden viele adjuvante Systemtherapie-Studien durchgeführt um zu untersuchen, wie die Prognose verbessert werden kann. Hierzu gehören:

• Interferon alpha
• Calcineurininhibitoren
• mTOR-Inhibitoren

Früherkennung: Allen Patienten mit Leberzirrhose, Patienten mit chronischer Hepatitis B und Fettleberhepatitis sollte alle 6 Monate eine Früherkennungsuntersuchung angeboten werden, sofern sie für eine HCC-Therapie in Frage kommen. In einer multizentrischen, prospektiven DEGUM-Studie zum Ultraschall der Leber konnte bei histologisch gesicherten HCCs (n=269) eine diagnostische Treffsicherheit von 84,9% erzielt werden (Strobel D et al. 2008).

Die Nachsorge soll alle 3-6 Monate für 2 Jahre mittels mehrphasischer Schnittbildgebung (bevorzugt MRT) durchgeführt werden. Nach Abschluss der Nachsorge sollen die Patienten wieder in das Früherkennungsprogramm eingeschlossen werden.  Eine extrahepatische Diagnostik in der Nachsorge soll symptomorientiert erfolgen. Bei positivem AFP-Befund zum Zeitpukt der Diagnosestellung sollte eine AFP-Kontrolle nach Ablation alle 3 Monate für 2 Jahre, dann alle 6 Monate durchgeführt werden. 

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