Hepatitis B B16.9

Durch das Hepatitis-B-Virus, ein zur Gruppe der Hepatitis-DNA-(Hepadnaviridae)-Viren zugehöriges Virus, hervorgerufene akute oder chronische Hepatitis. Das Virus wird häufig parenteral, in den Industrieländern inzwischen meist sexuell (65% der Neuinfektionen in Deutschland) übertragen. Die akute Hepatitis-B-Infektion verursacht die typischen Symptome der akuten viralen Hepatitis, einschließlich Anorexie, Unwohlsein und Gelbsucht. Fulminante Hepatitis und Tod können eintreten.

Die chronische Hepatitis-B-Infektion (in 5-10% der Fälle) geht im Frühstadium bei geringer entzündlicher Aktivität oft mit Beschwerdefreiheit einher. Sie kann zur Leberzirrhose und/oder zu einem hepatozellulären Karzinom führen.

Das Hepatitis-B-Virus (HBV), ein DNA-Virus, das aus einem Kern (core) und einer oberflächlichen Hülle (surface) besteht. Der Kern enthält eine zirkuläre doppelsträngige DNA- und eine DNA-Polymerase (Hinweis: HAV ist das einzige DNA-Virus aus der Gruppe der Hepatitis-Erreger, alle anderen Erreger sind RNA-Viren!). Das Virus gelangt über einen Gallensäure-Co-Transporter (HBV-Rezeptor) in den Hepatozyten, und repliziert in den Kernen der infizierter Zellen. Ein Oberflächenprotein wird ins Zytoplasma abgegeben und aus noch unbekannten Gründen im Überschuss gebildet. Es gibt zahlreiche Genotypen (A-H). Die Genotypen A und B sprechen besser auf Interferon-alpha an als die Genotypen C und D.

Infektionswege der Erreger:

Das HBV wurde früher in erster Linie parenteral übertragen, typischerweise durch kontaminiertes Blut oder Blutprodukte. Die Routineuntersuchung von Blutspendern auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) hat die früher häufige posttransfusionelle Übertragung nahezu beseitigt; dagegen ist die Übertragung durch verunreinigte Nadeln bei Drogenabhängigen noch häufig. Grundsätzlich ist das Risiko einer HBV-Infektion erhöht bei Dialyse-Patienten und bei onkologischen Patienten, sowie bei Personal in medizinischen Einrichtungen.

Weiterhin kann sich das Virus durch Kontakt mit Schleimhäuten oder anderen Körperflüssigkeiten (z. B. zwischen Intimpartnern, und zwar sowohl hetero- als auch homosexuellen, sowie in geschlossenen psychiatrischen oder Haftanstalten) ausbreiten. Die Infektiosität ist jedoch niedriger als beim Hepatitis-A-Virus und die Übertragungswege bleiben häufig ungeklärt. Der sexuelle Übertragungsweg dominiert in den Industrieländern seit Jahren und liegt bei geschätzten 65% der Neuinfektionen.

Kinder einer infizierten Mutter haben ein 70 - 90%iges Risiko eine Hepatits B während der Geburt zu erwerben (neonatale Hepatits-B-Virusinfektion). Eine frühere diaplazentare Übertragung ist auch möglich, aber eher selten.

Inwieweit Insektenstiche bei der Übertragung eine Rolle spielen ist nicht geklärt. Viele Fälle von akuter Hepatitis B treten sporadisch und ohne bekannte Infektionsquelle auf.

Eine Hepatitis-B-Infektion kann ein breites Spektrum von Leberkrankheiten hervorrufen, vom subklinischen Trägerstadium bis hin zu schwerer Hepatitis oder akutem Leberversagen (fulminante Hepatitis,) v.a. bei älteren Menschen, bei denen die Mortalität 10–15% betragen kann.

Inkubationsperiode: Das Virus multipliziert und verbreitet sich ohne klinische Symptome zu verursachen. (Inkubationszeiten: HBV: 1-6 Mo.). Frühe hochreplikative Phase. HB-Viren werden komplett produziert.

Stadium der hepatischen Organmanifestation: Prodromal- oder präikterische Phase: Auftreten von nichtspezifischer Symptome wie subfebrile Temperaturen, Appetitlosigkeit, Krankheitsgefühl, Übelkeit und Brechreiz, eine neu aufgetretene Abneigung gegenüber Zigaretten und Fetten (Fettintoleranz), häufig Schmerzen im rechten Oberbauch. Urtikaria und Arthralgien sind häufig, vor allem bei der HBV-Infektion (häufige Fehldiagnose: grippaler Infekt). Evtl. Arthralgien und flüchtige Exantheme, Immunkomplexbildung von HBsAG und anti-HBs bei der HBV. Bemerkung: Häufig (60-70%) asymptomatischer Verlauf.

Ikterische Phase (anikterische Verläufe sind häufig) 2-4 Wochen: Nach 3–10 Tagen Dunkelfärbung des Urins, gefolgt von einem Ikterus. Obwohl Ikterus zunehmend (Höhepunkt des Ikterus nach 7-14 Tagen) deutliche Besserung des Allgemeinbefindens. Hepatomegalie, Leber druckschmerzhaft, Leberränder bleiben weich und glatt. Geringe Splenomegalie bei 15–20% der Patienten. Juckreiz durch Cholestase.

Abheilung nach 6-8 Wochen. Hinweis: Eine Hepatitis wird dann als chronisch bezeichnet, wennsie nach 6 Monaten nicht ausgeheilt ist!

Anikterische Hepatitis möglich. Manifestiert sich typischerweise als eine grippeähnliche Erkrankung und wird als solche auch meist verkannt.

Hinweis: Die HBV-Infektion ist mit mehreren extrahepatischen Manifestationen assoziiert. Die pathogenetische Rolle des HBV bei diesen Krankheiten ist unklar; es werden autoimmune Mechanismen vermutet:

• Polyarteriitis nodosa und andere Bindegewebekrankheiten
• Urtikariavaskulitis
• Vaskulitiden
• Membranoproliferative Glomerulonephritis
• Essenzielle gemischte Kryoglobulinämie
• Gianotti-Crosti-Syndrom
• Arthritiden

Chronische Hepatitis:  5–10% aller Patienten mit HBV entwickeln eine chronische Hepatitis oder werden zu inaktiven Trägern. Je jünger das Alter bei Infektion, desto höher ist das Risiko eine chronische Infektion zu entwickeln. Das Risiko liegt:

• Für Säuglinge: 90%
• Für Kinder im Alter von 1 bis 5 Jahren: 25 bis 50%
• Erwachsene: etwa 5%

Eine Leberzirrhose kann sich entwickeln. Ein hepatozelluläres Karzinom kann aus der chronischen HBV-Infektion entstehen, auch ohne vorausgehende Zirrhose.

BSG↑; CRP↑; Leberfunktionstests: Bilirubin meist erhöht: 2-3mg/dl; Anstieg der Transaminasen (500-3.000U/l); GPT>GOT (GOT/GPT = sog. de Ritis Quotient <1); Cholestaseparameter ↑. Evtl. nur leichte Erhöhung der gamma-GT. Weiterhin: Bestimmung der Prothrombinzeit bzw. des INR; Anstieg des Serum-Eisens, evtl. Anstieg der Gammaglobulinfraktion in der Elektrophorese.  Blutbild: evtl. Lymphozytose. Virusserologie zur Bestimmung des Virustyps und des Antigens/Antikörperstatus. Hierzu gehört HBsAg (bei Hepatitis B in 90% der Fälle, bei Hepatitis D immer positiv ist)

Die Leberwerte steigen früh während der Prodromalphase an, erreichen ihren Höhepunkt bevor der Ikterus maximal ist und fallen dann während der Rekonvaleszenzphase langsam ab. Eine Bilirubinausscheidung im Urin geht dem Ikterus in der Regel voran. Die Hyperbilirubinämie ist bei akuter Virushepatitis unterschiedlich stark ausgeprägt. Ihre Differenzierung hat jedoch keinen klinischen Nutzen. Die alkalische Phosphatase ist meist nur mäßig erhöht, starke Erhöhungen legen den Verdacht auf eine extrahepatische Cholestase nahe und veranlassen bildgebende Verfahren (z.B. Sonographie).

Die Diagnose Hepatitis-B erfolgt klinisch und serologisch. 

Daher sollte bei der Anfangsdiagnose einer akuten Hepatitis die virale Hepatits differenzialdiagnostisch von anderen Krankheiten, die einen Ikterus hervorrufen (s.u. Virushepatitiden), abgegrenzt werden (vereinfachter diagnostischer Ansatz bei potenzieller akuter viraler Hepatitis.). Wenn eine akute Virushepatitis vermuten wird, werden die folgenden Untersuchungen zum Screening auf Hepatitis-Viren A, B und C durchgeführt:

• IgM-Antikörper gegen HAV (IgM Anti-HAV)
• Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg; in der frühen Phase in 90% der Fälle positiv)
• IgM-Antikörper gegen Hepatitis B core (Anti-HBc-IgM; klassischer Parameter der akuten Infektion)
• Antikörper gegen Hepatitis C-Virus (Anti-HCV)

Bei positiven Hepatitis-B-Testergebnissen sind weitere serologische Tests zur Differenzierung einer akuten von einer abgelaufenen oder chronischen Infektion angezeigt. Hierbei werden für die Hepatitis B das Envelope-Antigen (HBeAg) und der korrespondieren Antikörper Anti-HBe getestet, um die Prognose der Krankheit zu bestimmen und eine antivirale Behandlung festzulegen. Wenn die serologisch diagnostizierte HBV-Infektion schwer verläuft, sollten zusätzlich die Antikörper des Hepatits-D-Virus (Anti-HDV: HD Superinfektion oder HD Simultaninfektion) bestimmt werden.

• HBsAg, das Surface-Antigen, tritt charakteristischerweise während der Inkubationsphase auf, meist 1–6 Wochen vor Entstehung der klinischen Symptomatik und zeigt eine Infektiosität des Blutes an. Es enthält neben der HBV-DNA die HBV-spezifischer DNA-Polyermase und eine wirtskodierte Proteinekinase.  Das HBsAg verschwindet in der Rekonvaleszenzphase! Der korrespondierende (protektive) Antikörper (Anti-HBs) erscheint Wochen oder Monate später nach der klinischen Rekonvaleszenz und persistiert in der Regel lebenslang. Sein Nachweis ist ein Hinweis auf eine abgelaufene HBV-Infektion (Anti-ABs positiv, Anti-HBc-IgG positiv) und das Bestehen einer relativen Immunität (z.B. nach Impfung, Anti-HBs positiv, Anti-HBc-IgG negativ).
• Besonderheit: Bei 5–10% der Patienten persistiert das HBsAg, trotzdem entwicklen sich entsprechende Antikörper nicht! Diese Patienten werden asymptomatische Träger des Virus oder sie entwickeln eine chronische Hepatitis.
• Antikörper gegen das HBcAg (IgG- und IgM-AK Isotypen), das sog. Core-Antigen des Virus (HBc-Ag) sind 3-5 Wochen nach Auftreten des HBs-Ag, noch vor der klinischen Manifestation der Infektion nachweisbar. Der Anti-HBc-IgM persistiert über 12 Monat. Er ist ein sensitiver Marker zur Diagnose der akuten Hepatitis-B-Infektion. Der Titer des Anti-IgG persistiert lebenslang (Titerhöhe nimmt während des Lebens allmählich ab). Während der akuten Infektion besteht der Anti-HBc-Antikörper fast ausschließlich aus dem IgM-Isotyp; bei der chronischen Infektion v.a. aus dem IgG-Isotyp.
• Das HBeAg ist ein Protein, das sog. Envelope-Antigen, das aus dem Core-Protein stammt. Es entspricht der sekretorischen Form des HBs-Antigens. HBeAg kommt nur im HBsAg-positiven Serum vor und ist ein Parameter für das Ausmaß der Virämie bei chronischen HBsAg-Trägern. Dagegen weist der korrespondierenden Antikörpers (Anti-HBe-AK) auf geringere Infektiosität hin. Die Envelope-Antigenmarker sind somit hilfreicher bei der Bestimmung der Prognose als bei der Diagnosestellung. Bemerkung: eher unsicherer Parameter: die bessere Alternative ist der direkte HBV-DNA-Nachweis (Hybridisierung, PCR) einsetzen.

Bei der akuten Hepatitis erfolgt lediglich eine symptomatische Therapie. Keine spezifische Behandlung mildert den Verlauf einer akuten Hepatits B. Alkohol sollte vermieden werden, weil er die Leberschädigung verstärkt. Restriktionen in Diät oder körperlicher Aktivität inkl. der oft verordneten Bettruhe haben keine wissenschaftliche Grundlage.

Antivirale Therapie nur bei eingeschränkter Leberfunktion (Nukleosid-oder Nukleotidanaloga; kein Interferon). Alle 3 Monate Laborkontrolle (HBs-Ag negativ, Anti-HBs >10IU/l).

Bei der cholestatischen Hepatitis kann die Gabe von Colestyramin 8 g p.o. 1- bis 2-mal täglich den Juckreiz vermindern.

Die Impfung ist protektiv; die Verwendung von Hepatitis-B-Immunglobulin und  normales Immunglobulin (z.B. Beriglobin®) nach der Exposition kann eine klinische Erkrankung verhindern oder abschwächen.

Asymptomatische Infektion (Erwachsene 65%) und Heilung mit Viruselimination

Akute Hepatitis mit Heilung und Viruselimination (Erwachsene 30%)

Chronische Hepatitis B (abhängig vom Alter) in etwa 10% der Fälle.

Chronisch aktive Hepatitis B (chron. aggressive Hepatitis)

Chronisch persistierende Hepatitis B. Viruspersistenz (HbsAg-Träger): 5% der immunkompetenten Erwachsenen, 20% der Drogenabhängigen, 30% der Dialysepatienten, 50% der immunsupprimierten Nierentransplantierten, 90% der Neugeborenen bei HBV-infizierten Müttern, 35% der Kleinkinder.

Die chronisch persistierende Form kann in eine aktive Form übergehen v.a. unter immunsuppressiven Bedingungen. Übergang kann mit Symptomen der akuten Hepatitis einhergehen. Auch eine vermeintlich durchgemachte Hepatitis B kann reaktivieren. Genom verbleibt wahrscheinlich in den meisten Fällen in den Hepatozyten und wird dort immunologisch kontrolliert

Fulminante Hepatitis in bis zu 1% der hospitalisierten Patienten. Wenn die fulminante Hepatitis auftritt, verbessert eine Behandlung mit oralen Nukleosid- oder Nukleotidanaloga die Wahrscheinlichkeit des Überlebens. Die Lebertransplantation stellt die vielversprechendste Therapieoption dar. Erwachsene überleben einen solchen Verlauf nur selten ohne Transplantation, Kinder haben tendenziell einen günstigeren Verlauf.

Die Patienten sollten dahingehend beraten werden, dass sie ein Verhalten mit einem hohen Infektionsrisiko vermeiden (z. B. Austausch von Nadeln, um Drogen zu injizieren; häufig wechselnde Sexualpartner). Blut und andere Körperflüssigkeiten (z. B. Speichel, Sperma) werden als infektiös betrachtet. Leckagen sollten mit viruziden Mitteln gereinigt werden. Schutzmaßnahmen werden empfohlen, aber eine Isolation des Patienten ist nicht von Wert.

Das Risiko einer Posttransfusionshepatitis wird minimiert, indem unnötige Transfusionen vermieden und alle Blutspender auf HBsAg und anti-HCV getestet werden. Dieses Screening hat die Inzidenz einer Posttransfusionshepatitis auf circa 1:100.000 Einheiten transfundierter Blutkomponenten reduziert.

Impfungen

Die Hepatitis-B-Impfung in Endemiegebieten hat die lokale Prävalenz erheblich reduziert. Eine Präexpositionsimmunprophylaxe wird seit Langem für Hochrisikopersonen empfohlen. In den USA wird die Impfung für alle US-Bürger von Geburt an bzw. bei < 18-Jährigen empfohlen. Eine universelle weltweite Impfung wäre wünschenswert, aber aus Kostengründen nicht möglich.

• Erwachsene mit einem hohen Risiko für eine HBV-Infektion sollten untersucht und geimpft werden, wenn sie nicht bereits immun oder infiziert sind. Zu diesen Hochrisikogruppen gehören:
• Männer, die Sex mit Männern haben
• Personen mit sexuell übertragbarer Krankheit.
• Patienten, die > 1 Sexualpartner innerhalb der letzten 6 Monate hatten
• Mitarbeiter im Gesundheitswesen und der öffentlichen Sicherheit, die möglicherweise Blut oder anderen infektiösen Körperflüssigkeiten ausgesetzt sind
• Menschen, die Diabetes haben und <60 Jahre sind (oder ≥ 60 Jahre, wenn ihr Risiko, HBV zu erwerben, als erhöht betrachtet wird)
• Die Menschen im Endstadium einer Nierenerkrankung, HIV oder einer chronischen Lebererkrankung
• Haushaltskontakte und Sex-Partner von Menschen, die HBsAg-positiv sind
• Menschen, die in Haftanstalten oder Einrichtungen für eine Behandlung bei Drogenmissbrauch und für Prävention sorgen
• Internationale Reisende in Regionen mit hoher oder mittlerer HBV-Endemie

Zwei rekombinante Impfstoffe sind verfügbar. Beide sind sicher, auch in der Schwangerschaft. 3 Injektionen in den M. deltoideus werden als Grundimmunisierung zum Zeitpunkt 0, nach 1 Monat und nach 6 Monaten gegeben. Kinder erhalten niedrigere, immunsupprimierte und dialysepflichtige Patienten höhere Dosen des Impfstoffes.

Nach der Vakzinierung besteht mit den gebildeten anti-HBs-Spiegeln bei immunkompetenten Patienten in 80–90% der Fälle für 5 Jahre und in 60–80% der Fälle für 10 Jahre ein Schutz. Booster-Impfdosen werden für Dialyse-Patienten und immungeschwächte Patienten empfohlen, deren Anti-HBs-Titer mit < 10O IE/l gering ist.

Geimpfte Personen, die einer perkutanen HBsAg-positiven Exposition ausgesetzt wurden, werden auf anti-HBs getestet; wenn die Antikörpertiter < 10O IE/l sind, ist eine Auffrischimpfung notwendig.

Postexpositionsprophylaxe

Bei der Hepatitis- B-Postexpositionsimmunprophylaxe wird die aktive Vakzinierung zusammen mit Hepatitis-B-Immunglobulin (HBIG) gegeben, einem hochtitrigen anti-HBs-Produkt.  

Neugeborenen von HBsAg-positiven Müttern wird eine initiale Dosis der Vakzine kombiniert mit 0,5 ml HBIG i.m. in den Oberschenkel unmittelbar nach der Geburt verabreicht.

Allen Personen, die sexuellen Kontakt mit HBsAg-positiven Personen oder eine perkutane oder Schleimhautexposition gegenüber HBsAg-positivem Blut hatten, wird 0,06 ml/kg HBIG i.m. innerhalb von Tagen zusammen mit den Vakzinen verabreicht.

Alternativ ist für Risikopatienten bei akuter Exposition eine Posteexpositionprophylaxe mit einem normalen Immunglobulin (z.B. Beriglobin® einem reinen Gammaglobulin: 0,02ml/kg KG)) + simultan mit der aktiven Immunisierung. Applikation innerhalb von 10 Tagen nach engem Kontakt mit HA-Kranken verhindert in 80% der Fälle eine Infektion.