Hepatozyt

Hepatozyten sind ca. 10 bis 30 µm große, polygonale Zellen, die etwa 80% des Lebervolumens einnehmen. Sie entstammen dem Entoderm der Darmanlage, sind metabolisch hochaktiv und enthalten zahlreiche hochspezialisierte Zellorganellen. Die Hepatozyten liegen nahe an den blutgefüllten Sinusoiden und bilden einschichtige, von den Portalfeldern in Richtung auf die Vena centralis, radiär zulaufende Leberzellplatten.  

Der Hepatozyt hat, wie alle epithelialen Zellen, eine polarisierte Bau- und Funktionsweise. So besitzt er eine basolaterale (sinusoidale) und eine apikale (kanalikuläre) Membran. Der schmale apikale Gallepol trägt zahlreiche Mikrovilli und sezerniert Gallenflüssigkeit. Der breite basolaterale Blutpol hat einen direkten Kontakt mit dem Blutplasma, da die Basalmembran um die kleinen miteinander kommunizierenden Sinusoide fehlen. Weiterhin enthalten die Endothelzellen kleine Fensterungen, die durch die auch größere Moleküle passieren können. Seitlich grenzt ein Hepatozyt an seinen Nachbarhepatozyten, von dem er durch einen submikroskopisch engen Spaltraum getrennt ist. An der apikalen Oberfläche befinden sich zwischen den Hepatozyten die Gallenkanälchen. Während der seitliche parazelluläre Raum vom Disse-Raum nicht abgegrenzt ist, besteht um die Gallenkapillaren eng abdichtende Abschlüsse, die „Tight Junctions“, so dass Galle nicht aus den Gallenkanälchen in die Interzellularräume austreten kann. Bei einem Stau in den ableitenden Gallenwegen erfolgt die Absonderung der Galle in die Blutbahn der Lebersinusoiden.

Die fetale Leber enthält hämatopoetische Kolonie-bildende CD34- und CD117-positive pluripotente Zellen mit hohem Proliferationspotential.

Funktionen der Hepatozyten

Hepatozyten dienen dem Körper für zentrale Stoffwechselfunktionen. Zu ihnen zählen insbesondere:

Synthese, Speicherung und Abbau von Glykogen, Glukoneogenese (Synthese von Glukose aus Pyruvat, Laktat und Aminosäuren), Hämsynthese

Entgiftung toxischer Substanzen inkl. von Medikamenten über Cytochrom-P450-Enzyme, Teil des Harnstoffzyklus, Harnstoffsynthese.

Synthese von Gallensäuren (ihre Produktion ist spezifisch für die Leber), Cholesterin, Bilirubin, Eiweiß (z. B. Albumin, Gerinnungsfaktoren, Transportproteine, Apolipoproteine), Abbau von Häm.

Synthese und Abbau von Aminosäuren: Durch eine Vielzahl von anabolen und katabolen Prozessen ist die Leber ein wesentlicher Umwandlungsort für Aminosäuren. Die Aminosäuren für die hepatische Proteinsynthese stammen aus der Nahrung, aus körpereigenen Proteinen (insbes. Muskeleiweiß), und aus der direkten Synthese in der Leber. Der Abbau der Aminosäuren in der Leber besteht im wesenetlichen aus 2 Reaktionen: Transaminierung und oxidative Desaminisierung. Bei der Transaminierung wird die Aminogruppe einer Aminosäure auf eine Ketosäure übertragen. Dieser Vorgang wird durch Aminotransferasen katalysiert. Am besten untersucht ist die Glutamat-Oxalat-Transferase, die bei versch. Lebererkrakungen erhöht gemessen wird.  Bei der oxidativen Desaminierung werden Aminosäuren in Ketosäuren und Ammoniak umgewandelt.  

Serumproteine: Die Leberzellen synthetisieren die meisten Serumproteine: nalpha-, beta-Globuline (steigen bei chronischen Lebererkrankungen häufig an, wenn das retikulo-endotheliale System geschädigt ist oder durch portalvenöse Shunts umgangen wird), nicht jedoch gamma-Globuline (werden von Plasmazellen produziert und sezerniert), Albumin und Gerinnungsfaktoren.  Weiterhin werden spezifische Proteine wie Alpha1-Antitrypsin, Coeruloplasmin (bei Morbus Wilson reduziert), Transferrin und Ferritin (gehören zu den Akute-Phase-Proteinen). Das Serumalbumin ist der Hauptverantwortliche für den kolloidosmotischen Druck des Plasmas,  weiterhin transportiert Albumine eine Vielzahl von Substanzen.       

Die Leberzellen in den versch. Abschnitten eines Leberläppchens (Azinus) verhalten sich metabolisch heterogen bei der Ausführung ihrer komplexen Funktionen. Beispielsweise findet die Glukogenese v.a. in der Zone 1 (Zellen im Bereich des Glisson-Dreieck) statt, die Glykolyse vorwiegend in der Zone 3 ( Zellen im Bereich der Zentralvenen). 

Regenerationsfähgikeit der Hepatozyten

Hepatozyten werden ständig neu gebildet; alte Zellen werden ersetzt; zu ihrer mittleren Lebensdauer gibt es in der Literatur unterschiedliche Angaben, die von 1 bis zu 8 Monaten betragen. Die Leber regeneriert sich wahrscheinlich innerhalb eines Jahres mehrmals vollständig. Das Wachstum wird unterstützt durch endokrine Faktoren wie Wachstumshormone, Insulin, Noradrenalin, Serotonin und T3/T4. Der Ersatz durch neue Zellen erfolgt synchronisiert.

An der Steuerung der hepatischen Regeneration sind Stoffe wie der „hepatocyte growth factor“ (HGF) beteiligt. HGF wird nicht von Hepatozyten, sondern von Mesenchymzellen in der Leber gebildet. Auch andere Wachstumsfaktoren scheinen an der Regeneration beteiligt zu sein (z.B. Interleukin-6, EGF, TGF).

Speicherfunktion der Hepatozyten

Je nach Situation kann die Leber Kohlenhydrate speichern (postprandial: Glykogenbildung) oder sie im Bedarfsfall bereitstellen (Glykogenolyse, Glukoneogenese). Hepatozyten stellen so in ihrer Gesamtheit einen wichtigen metabolischen Puffer dar. Die Leberzellen speicheren weiterhin Vitamine (alle fettlöslichen, viele wasserlösliche Vitamine), sowie Spurenelemente (Eisen, Zink, Kupfer u.a.).

Kupfer: 60-90% des im Darm resorbierten Kupfers wird von Leberzellen aufgenommen und an Metalloproteine ("Kupfer-Chaperone" - Chaperone sind Eiweiße, die eine korrekte Faltung neu gebildeter Proteine beschleunigen, ohne selbst Teil der Struktur zu werden) gebunden. Diese vermögen Kupfer an bestimmte Enzyme weiterzuleiten, deren Funktion an den Einbau des Metalls gebunden ist (wie Superoxiddismutase, Cytochrom-C-Oxidase). Überschüssiges Kupfer wird mit der Galle hauptsächlich an große Eiweißmoleküle gebunden und damit nicht resorbierbar ausgeschieden (≈80% der täglich im Darm aufgenommenen Menge pro Tag). Ist dieser Mechanismus gehemmt, kommt es zu Kupferspeichererkrankungen (z.B. Morbus Wilson).

Funktion von nicht-parenchymatösen Zellen

Viele der Funktionen von Hepatozyten werden durch nichtparenchymatöse Zellen der Leber beeinflusst oder reguliert. Zu ihnen gehören die Endothelzellen, die Kupffer-Zellen und die HS-Zellen (hepatic stellate cells auch  Ito-Zellen oder fat storing cells), aber auch Lymphozyten und Pit-Zellen (großkörnige Lymphozyten/natürliche Killerzellen). Endothelzellen sezernieren je nach Bedingung Cytokine, Prostaglandine, Leukotriene, Endothelin-1 und Stickstoffmonoxid (NO), Kupffer-Zellen (stationäre Makrophagen der Leber) Entzündungsmediatoren wie TNF-alpha, Prostaglandine und Interleukine. Diese Mediatorstoffe beeinflussen die Funktion der Leberzellen. Kupffer-Zellen fördern über Prostaglandine die Glukosebildung in benachbarten Leberzellen durch Stimulierung des Glykogenabbaus. Sie arbeiten mit Hepatozyten auch in der Synthese von Leukotrien LTC4 zusammen: Kupffer-Zellen synthetisieren ihre Vorstufe und Hepatozyten vervollständigen die Bildung.

HSC (hepatic stellate cells, Ito-Zellen): Hierbei handelt es sich um Perizyten, die im Disse'schen Raum des Lebergewebes angesiedelt sind. Diese Zellen machen etwa 1% der hepatischen Zellen aus und speichern den größten Teil des mit der Nahrung aufgenommenen Vitamin A.  HSC vermögen über die Produktion von HGF (hepatocyte growth factor) oder TGF-beta den Zellumsatz (Turnover) der Hepatozyten zu fördern oder zu hemmen. Sie können sich zu Myofibroblasten differenzieren und synthetisieren dann Kollagen vom Typ 3.

Besondere Zellen

Zugrunde gehende Hepatozyten: Im Lebergewebe finden sich gelegentlich kleinere eosinophile Zellen mit pyknotischem Kern; hierbei handelt e sich um zugrunde gehende Hepatozyten, die einer Apoptose unterliegen. Physiologisch sind sie im Läppchenzentrum am ehesten anzutreffen; der Zellnachschub erfolgt von den Portalfeldgrenzen des Leberläppchens aus.

Milchglashepatozyten (ground glass hepatocytes): Dieser Zelltyp kommt bei der Hepatitis B vor. Milchglashepatozyten stellen sich lichtmikroskopisch als große Hepatozyten mit homogenem hell-eosinophilem Zytoplasma dar. Sie weisen einen besonders hohen Gehalt an HBsAg aus.

Besondere (pathologische) intrazelluläre Strukturen

Fetttröpfchen (Lipidtröpfchen) verursachen je nach Größe der Fetttröpfchen eine groß- und mitteltropfige oder eine feintropfige, mikrovesikuläre Fetteinlagerung (Steatose). Die groß- und mitteltropfige Einlagerung  überwiegt in den meisten Fällen (vorherrschend bei metabolischem Syndrom, bei Diabetes mellitus, bei Adipositas). Die mikrovesikuläre Steatose kommt selten vor, so beim Reye-Syndrom und medikamententoxisch (z. B. bei Tetracyclinen).

Glykogen  (Speicherform von Glukose) ist je nach Ernährungszustand in Hepatozyten nachweisbar. Bei Diabetes mellitus finden sich Glykogenablagerungen auch in den Kernen der Leberzellen („Glykogenkerne“). Bei Glykogenspeicherkrankheiten sind Hepatozyten mit Glykogen vollbeladen.

Sphingomyeline werden bei der Niemann-Pick-Krankheit intrazellulär angesammelt.

Lipofuscin (auch als „Alterspigment“ bezeichnet) stellt ein lysosomales Oxidationsprodukt ungesättigter Fettsäuren dar.

Mallory-Körperchen sind eosinophile hyaline Einschlüsse im Zytoplasma der Hepatozyten, die bei Alkoholabusus in über 50% der Fälle zu erkennen sind, aber auch bei anderen Leberkrankheiten vorkommen (z.B. beim Morbus Wilson).