Diabetische Polyneuropathie E14.40+G63.2*

Unter einer diabetischen Polyneuropathie (dPNP) versteht man eine bei Diabetikern auftretende distal- symmetrische sensomotorische Polyneuropathie (Ziegler 2020), die laut Neundörfer (2007)  immer mit anderen Folgeerkrankungen wie z. B. diabetischer Nephropathie oder diabetischer Retinopathie auftritt. 

Die dPNP zählt zu den diabetischen Neuropathien. Diese werden nach Thomas und Tomlinson anhand klinischer Kriterien unterteilt in:

• symmetrische Neuropathien:
  • sensible oder sensomotorische Polyneuropathie (mit ca. 80 % am häufigsten vorkommend [Herold 2020]))
  • autonome Neuropathie (am zweithäufigsten [Herold 2020])
  • symmetrische proximale Neuropathie der unteren Extremität
• fokale und multifokale Neuropathien:
  • kraniale Neuropathie
  • Mononeuropathie des Stammes (sog. diabetische Radikulopathie) und der Extremitäten
  • asymmetrische proximale Neuropathie der unteren Extremität (sog. diabetische Amyotrophie)
• Mischformen (BÄK 2015)

Man differenziert zwischen einer akuten, d. h. seit < 12 Monaten bestehenden und einer chronischen, seit > 12 Monate bestehenden Polyneuropathie (Kasper 2015).

Klinische Manifestationsformen

• subklinische Neuropathie:
  • asymptomatisch
  • keine klinischen Befunde
  • quantitative neurologische Tests jedoch pathologisch
• chronisch schmerzhafte Neuropathie:
  • häufig vorkommend
  • schmerzhafte Symptomatik in Ruhe 
  • symmetrischer Befall
  • Sensibilitätsverlust verschiedener Qualität
  • Muskeleigenreflexe beidseits reduziert
• akut schmerzhafte Neuropathie:
  • selten auftretend
  • symmetrische Schmerzen der unteren Extremitäten
  • eventuell Schmerzen im Stammbereich
  • Hyperästhesie möglich 
  • an den unteren Extremitäten Sensibilitätsstörungen
  • neurologischer Befund normal
  • nicht selten assoziiert mit dem Beginn einer Intensivierung der Insulintherapie (sog. „Insulinneuritis“)
• schmerzlose Neuropathie:
  • häufig vorkommend
  • fehlende Symptome oder auch Parästhesien möglich
  • Sensibilität reduziert oder fehlend
  • Muskeleigenreflexe fehlen
  • Gangunsicherheit
  • vom Patienten nicht bemerkte Verletzungen
• Langzeitkomplikationen der distal- symmetrischen Polyneuropathie mit unterschiedlichem Penetrationsgrad:
  • neuropathische Fußläsionen in Form z. B. eines Fußulkus 
  • nichttraumatische Amputation
  • diabetische neuropathische Osteoarthropathie (DNOAP) bzw. Charcot- Arthropathie (BÄK 2015)

Die dPNP stellt die häufigste Ursache der Polyneuropathien dar (Geber 2019). Sie ist mit > 90 % auch die häufigste Form der diabetischen Neuropathien (Neundörfer 1996).

Die dPNP tritt bei jedem dritten Diabetiker auf. Bei bis zu 25 % (Gerber [2019] spricht von 20 %) der betroffenen Patienten stellen sich Schmerzen ein, während bis zu 50 % symptomlos sind (Ziegler 2020). 

Man findet die dPNP häufiger bei Männern als bei Frauen. Je länger der Diabetes klinisch manifest ist, desto wahrscheinlicher ist das Auftreten einer dPNP (Neundörfer 2007).

Die dPNP kann sowohl durch einen Typ 1 als auch Typ 2 Diabetes verursacht werden (Neundörfer 1996). Es gehen dabei sowohl myelinisierte als auch nicht- myelinisierte Nervenfasern verloren (Kasper 2015).

Die durch eine dPNP ausgelösten Schmerzen können u. a. durch eine zu rasche Senkung des Blutzuckerspiegels bei längerer diabetischer Stoffwechsellage entstehen. Sie werden dann als „treatment- induced neuropathy of diabetes (TIND)“ bezeichnet (Geber 2019).

Risikofaktoren für eine dPNP sind:

• Dauer der Diabetes- Erkrankung
• Einstellung des Diabetes
• Vorhandensein von
  • arterieller Hypertonie
  • Hyperlipidämie
  • diabetischer Retinopathie
  • diabetischer Nephropathie

  • Diabetischer Dermopathie

  • Malum perforans

  • peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK)

  • Alkohol- und / oder Nikotinmissbrauch
  • viszeraler Adipositas
  • Mediasklerose vom Typ Mönckeberg
  • demographische Faktoren wie z. B. Alter, Körpergröße, Körpergewicht (BÄK 2015)

Bislang konnte keine einheitliche Hypothese zur Pathogenese eines dPNP aufgestellt werden. Vermutlich spielen folgende Faktoren eine Rolle:

• vaskuläre
• autoimmune 
• Hyperglykämie
• Hyperinsulinämie
• Hypoinsulinämie
• oxidativer Stress
• C- Peptidämie
• Mangel an neutrophen Faktoren

Es gibt Hinweise auf eine Assoziation zwischen gestörter Glucoseverarbeitung und Polyneuropathie (Neundörfer 2007).

Die Pathophysiologie der durch eine dPNP ausgelösten neuropathischen Schmerzen ist komplex. Es spielen sicherlich – neben allgemeinen Pathomechanismen neuropathischer Schmerzen – auch für den Diabetes spezifische Faktoren eine Rolle wie z. B. der Stoffwechselmetabolit Methylglyoxal und der spannungsabhängige Natriumionenkanal am NaV1.7, auch bezeichnet als „gain of function mutations“ (Geber 2019).

Die dPNP kann bereits in einem frühen Stadium des Diabetes mellitus auftreten (Stiefelhagen 2018).

Da bis zu 50 % der Patienten symptomlos sind, ist die dPNP auch heutzutage immer noch unterdiagnostiziert (Ziegler 2020).

Typische neuropathische Symptome sind (Ziegler 2020):

• Parästhesien (Kribbeln, Stechen, Brennen im Bereich der Fußsohle, des Vorfußes bzw. des gesamten Fußes, sog. „Burning feet“ [Grifka 2007])
• Schmerzen
• Taubheitsgefühl insbesondere der Füße und Unterschenkel

In den Leitlinien werden bei V. a. eine dPNP folgende Screening- Untersuchungen empfohlen:

• Stimmgabeltest
• Achillessehnenreflex
• Monofilament

Sollte eins davon positiv sein, liegt die Diagnose einer dPNP nahe und es empfehlen sich weiterführende Untersuchungen (s. u.).(BÄK 2015)

Bei der Diagnostik einer dPNP spielen die Anamnese inklusive Familienanamnese eine große Rolle (Heuß 2019), da die Diagnose durch diese und die geschilderten Beschwerden sowie dem klinisch neurologischen Befund i. d. R. bereits gestellt werden kann (Haag 2012).

Körperliche Untersuchung: Bei der klinischen Untersuchung findet sich eine distal betonte symmetrische sensomotorische Sensibilitätsstörung mit Abschwächung der Reflexe (i. d. R. verschwindet zuerst der Achillessehnenreflex). Die Sensibilitätsstörungen betreffen insbesondere die Temperaturempfindung und das Schmerzempfinden (Heuß 2019). Charakteristischerweise verstärken sich beim Liegen und nachts die Missempfindungen bzw. Schmerzen.

Oftmals findet sich eine bisweilen ausgeprägte Atrophie der kleinen Fußmuskeln mit dadurch bedingter Krallenzehbildung (Grifka 2007).

In späten Stadien können motorische Störungen vorhanden sein (Herold 2020).

Vibrationsempfinden: Die Untersuchung des Vibrationsempfindens mit der 128 Hz- Stimmgabel nach Rydel- Seiffer erfolgt am Großzehengrundgelenk, den Innen- und Außenknöcheln (Grifka 2007). Das verminderte Vibrationsempfinden stellt ein Frühsymptom dar (Herold 2020).

Bei Patienten < 30 Jahren sollte das Vibrationsempfinden am Großzehengrundgelenk bei mindestens 6/8 liegen, bei > 30 jährigen bei mindestens 5/8 und im Bereich des Innenknöchels bei < 40jährigen bei mindestens 6/9 und bei > 40jährigen bei mindestens 5/8. In allen anderen Fällen spricht man von einer Pallhypästhesie (Haak 2012).

Monofilament nach Semmes- Weinstein: Diese Untersuchung dient der Bestimmung der Oberflächensensibilität. Hierbei wird an definierten Punkten der Fußsohle ein 10 g Druck ausgeübt (Herold 2020).

Tip Therm: Mit dem Tip Therm kann das Temperaturempfinden bestimmt werden (Herold 2020).

Neurotip: Um die funktionsgestörten Schmerzfasern besser zu erfassen, wird beim Neurotip ein Schmerzreiz mit einer sterilen Einmalnadel gesetzt. (Herold 2020).

Pedographie: Hiermit wird das dynamische Druckverteilungsmuster der Fußsohle beim Gehen überprüft (Herold 2020).

Neuropathie- Symptom- Score (NSS) und Neuropathie- Defizit- Score (NDS): Anhand dieser beiden Scores können die Defizite bzw. Symptome wie z. B. Brennen, Taubheitsgefühl, Parästhesien, Schwächegefühl, Krämpfe, Schmerzen dargestellt werden.

Minimalkriterien für die Diagnose einer dPNP sind (BÄK 2015):

• neurologische Defizite mäßig ausgeprägt (NDS 6 – 8 Punkte) mit oder ohne Beschwerden
• oder
• neurologische Defizite nur leicht vorhanden (NDS 3 – 5 Punkte) mit ausgeprägten Beschwerden (NSS 4 – 6 Punkte).

Elektrophysiologische Untersuchungen: Hiermit lassen sich 

• der Schädigungstyp bestimmen (axonal vs. demyelinisierend) 
• der Verteilungstyp festlegen (symmetrisch vs. asymmetrisch, distal vs. proximal) 
• bestimmte Schädigungsmuster erkennen (z. B. Leitungsblocks)
• Ausmaß der Muskelschädigung nachweisen (Denervierung bzw. neurogener Umbau) (Heuß 2019)

Nervenleitgeschwindigkeiten: Das Messen der Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) stellt eine weitere diagnostische Maßnahme bei einer Polyneuropathie dar. Dabei sollte allerdings berücksichtigt werden,dass der aktuelle Blutzuckerwert die NLG beeinflusst. Die sensible NLG wird durch den N. suralis und N. ulnaris ermittelt, die motorische durch den N. tibialis und N. ulnaris (Neundörfer 2007).

Temperatur- und Temperaturschmerzschwellen: Diese dient der Erfassung einer Schädigung der kleinen, wenig bemarkten A- Delta oder der unbemarkten C- Nervenfasern (Haag 2012). Die Untersuchung kann z. B. mit einem Thermotest- Gerät erfolgen (Khani 2009).

Liquoruntersuchung: Durch die leichte bis mäßige Schrankenstörung kommt es bei der dPNP häufig zu einer Erhöhung des Liquoreiweißes (Neundörfer 2007).

• Nüchternblutzucker (kann normal sein [Neundörfer 2007])
• Glukosetoleranztest (dieser ist oftmals pathologisch, auch bei normalem Nüchternblutzucker und HbA1c (Neundörfer 2007) 
• Blutzuckertagesprofil
• HbA1c (kann normal sein [Neundörfer 2007]) (Heuß 2019)

Zur differenzialdiagnostischen Abklärung:

• Blutbild
• BSG
• Kreatinin
• Harnsäure
• Transaminasen
• Elektrolyte
• Immunelektrophorese wegen Paraproteinämie (BÄK 2015)
• Vitamin B12
• Folsäure
• Schilddrüsenparameter
• Alanin- Aminotransferase (ALAT [BÄK 2015])
• ANA, ENA, Rheumafaktoren

Sofern die differentialdiagnostischen Werte normal sind, kann ein Diabetes mellitus als Ursache der Polyneuropathie angenommen werden (Neundörfer 2007).

• nicht- diabetische Polyneuropathie wie z. B.:(Sommer 2019)
  • Myxödem- PNP
  • nephrogene PNP
• periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK)
• muskuläre Imbalancen bei Afferenzstörung (Geber 2019)
• paraneoplastische sensorische PNP (sog. Denny- Brown- Syndrom)
• Amyloidneuropathie
• andere Ursachen einer Polyneuropathie wie z. B. Alkohol, Anorexie, Medikamente etc. (Neundörfer 2007)

Bei Patienten mit dPNP treten in bis zu 20 % (Ziegler [2020] spricht von 25 %) der Fälle Schmerzen auf (Geber 2019).

• diabetisches Fußsyndrom, auch als Charcot- Arthropathie bezeichnet (Stiefelhagen 2018) mit indolenten Fußulzera (Ziegler 2020) 

Therapeutisch von größter Bedeutung ist:

• die Änderung des Lebensstils

hinzu kommen noch:

• kausale Therapie des Diabetes mellitus mit dem Ziel einer Normoglykämie
• Intervention des kardiovaskulären Risikos
• symptomatische, multimodale Behandlung der neuropathischen Schmerzen (Ziegler 2020)

Bei rasch progredientem Verlauf, familiärer Häufung neuropathischer Erkrankungen oder deutlicher Asymmetrie der Befunde sollten die Patienten einem Neurologen vorgestellt werden (Haak 2012).

Außerdem sind die Einbeziehung eines Physiotherapeuten, Diabetes- Schulung, Ernährungsberatung, psychologische Interventionen, Sozial- und Berufsberatung zu empfehlen (BÄK 2015).

Patienten mit nachgewiesener dPNP und einem Sensibilitätsverlust sollten eine leitliniengerechte Schuhversorgung erhalten (BÄK 2015). 

Ein HbA1c Wert < 6,5 – 7 % ist anzustreben, wobei aber keine zu rasche Senkung erfolgen sollte, da dadurch eine dPNP ausgelöst werden kann (Herold 2020).

Es wird empfohlen, mit der Schmerzbehandlung möglichst frühzeitig einzusetzen und neben der Schmerzlinderung auch eine Verbesserung der Schlafqualität, der Lebensqualität, der Erhaltung sozialer Aktivitäten und der Arbeitsfähigkeit zu ermöglichen (BÄK 2015).

Zur Schmerzbehandlung kommen bei einer dPNP in Frage (Haak 2012):

• Serotonin- Noradrenalin- Wiederaufnahmeblocker (SSNRI) wie z. B.:
  • Duloxetin bis 60 mg / d 1 – 0 – 0
• trizyklische Antidepressiva wie z B.:
  • Amitriptylin (10-) 25 – 75 mg 0 – 0 – 1
• Antikonvulsiva wie z. B.:
  • Gabapentin 1.500 – 3.400 mg
• Nicht- Opioide wie z. B.:
  • Paracetamol 500 – 1.000 mg, max. 3.00 mg 2 – 3 x / d
  • Metamizol 500 – 1.000 mg 2 – 4 x / d, max. 4.000 mg / d 
• mittelstarke Opiate wie z. B.:
  • Tramadol 2 -3 x 100 – 200 mg/ d
• starke Opiate wie z. B.:
  • Oxycodon 2 x 10 mg / d
  • Morphin 2 (-3) x 10 – 30 mg / d

Nicht eingesetzt werden sollten:

• Selektive Serotonin- Wiederaufnahme- Hemmer (SSRI) 
• Venlafaxin (wegen der Gefahr kardialer Nebenwirkungen und unzureichender Nachweis der analgetischen Wirksamkeit)
• Lacosamid
• Lamotrigin
• Oxcarbazepin (Gefahr der Hyponatriämie)
• Topiramat
• Valproat (lebertoxisch)
• Zonisamid 
• Cannabinoide 
• Vit. B 1
• Lidocain- Pflaster 
• Capsaicin- Salbe

Sollte nach 12 Wochen keine ausreichende Schmerzbehandlung möglich geworden sein, ist der Patient einem Schmerztherapeuten vorzustellen (BÄK 2015).

Bei Patienten mit dPNP sollte die Rehabilitationsbedürftigkeit überprüft werden und gegebenenfalls in die Wege geleitet werden (Sommer 2019).

Die Optimierung der Stoffwechsellage hat bei der dPNP nur einen geringen Effekt (Heuß 2019).

Bei Diabetes- Patienten mit bislang unauffälligen Untersuchungsergebnissen sollte 1 x jährlich ein Neuropathie- Screening durchgeführt werden (BÄK 2015).

1. Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale VersorgungsLeitlinie Neuropathie bei Diabetes im Erwachsenenalter – Kurzfassung, 1. Auflage. Version 2. 2012, zuletzt verändert: Januar 2015. Available from: http://www.dm-neuropathie.versorgungsleitlinien.de; [cited: tt.mm.jjjj]; DOI: 10.6101/AZQ/000224. Internet: http://www.versorgungsleitlinien.de, http://www.awmf-leitlinien.de
2. Geber C et al. (2019) Pathophysiologie der Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie. Der Diabetologe (15) 641 – 646
3. Grifka J, Köck F X et al. (2007) Praxiswissen Halte- und Bewegungsorgane: Diabetisches Fußsyndrom. Thieme Verlag 54 – 58
4. Haag T et al. (2012) Diabetologie für die Praxis: Fallorientierte Darstellung – Diagnostik und Therapie. Thieme Verlag 201 – 202, 443 - 447
5. Herold G et al. (2020) Innere Medizin. Herold Verlag 726 – 727, 741
6. Heuß D et al. (2019) Polyneuropathien, S1-Leitlinie, 2019, in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien
7. Khani A (2009) Untersuchungen über den Einfluss des Reizintervalls auf die Habituation der Schmerzschwellenerhöhung. Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover 
8. Kasper D L et al. (2015) Harrison‘s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill Education 2426 - 2427
9. Neundörfer B et al. (1996) Serie: Diabetische Neuropathie – Pathogenense und Therapie der peripheren diabetischen Polyneuropathien. Dtsch Arztebl 93 (15) A: 963 / B: 821 / C:745
10. Neundörfer B et al. (2007) Referenz- Reihe Neurologie- Klinische Neurologie: Polyneuropathien. Thieme Verlag 77 – 78
11. Sommer C (2019) Neuropathie bei Diabetes: immer diabetische Polyneuropathie? Der Diabetologe (15) 622 – 627
12. Stiefelhagen P (2018) Schlechte Prognose bei diabetischer Polyneuropathie. MMW- Fortschritte der Medizin (160) 10 - 11
13. Ziegler D (2020) Diabetische Polyneuropathie. Der Diabetologe (16) 195 - 206