Cephalosporine

Halbsynthetische Antibiotika, die im Wesentlichen Derivate des aus Cephalosporium acremonium isolierten Cephalosporin C sind. Betalactam-Antibiotika.

Die gemeinsame Grundstruktur der Cephalosporine ist die 7-Aminocephalosporansäure, deren charakteristisches Gerüst ein β-Lactamring in Verbindung mit einem Dihydrothiazinring bildet. Diese Ringstruktur ist jener der Penicilline sehr ähnlich.

Das natürlich vorkommende Cephalosporin C zeigt nur eine geringe antibiotische Aktivität. Erst durch Derivatisierung an Stellung 7 wird eine verbesserte antibiotische Aktivität erzielt. Änderung des Substituenten in Stellung 3 führt zu veränderten pharmakologischen Eigenschaften.  

Orale Cephalosporine:

• Gruppe 1 (Basis-Cephalosporine)
  • Cefalexin
  • Cefaclor
  • Cefadroxil
• Gruppe 2 (Intermediär-Cephalosporine)
  • Cefuroximaxetil
• Gruppe 3 (Breitband-Cephalosporine)
  • Cefpodoxim
  • Cefixim
  • Ceftibuten
  • Loracarbef
• Weitere Cephalosporine
  • Cephalosporine der 4. Generation
    • Cefepim (gute Wirksamkeit im grampositiven (insb. gegen Staphylokokken) und im gramnegativen Bereich (inkl. Pseudomonas aeruginosa); schwere lebensbedrohliche Infektionen, Sepsis, Pneumonie, schwere Infektionen der Harn- oder Gallenwege, Infektionen des Bauchraums)
  • Cephalosporine der 5. Generation
    • Ceftarolin (gute Wirksamkeit im grampositiven und gramnegativen Bereich, Wirksamkeit gegen MRSA!) 
  • Ältere Cephalosporine: Cefazolin, Cefuroxim, Cefotiam, Cefoxitin
  • Cephalosporine für schwere Infektionen: Cefotaxim, Ceftazidim, Cefepim

Hinweis: Cephalosporine sind gegen einige wichtige Erreger wirkungslos: Enterokokken (Enterokokkenlücke), Listerien, Penicillin-resistente Pneumokokken, multiresistente Staphylokokken (MRSA), intrazellulär wachsende Bakterien (Legionellen, Chlamydien), Bakterien ohne Zellwand (Mykoplasmen), Campylobacter jejuni, Chlostridium difficile. Sie sind weitgehend stabil gegenüber der enzymatischen Aktivität von Penicillinasen (Untergruppe der ß-Laktamasen). Von den ß-Laktamasen der gramnegativen Keime werden sie allerdings in unterschiedlichem Ausmaß abgebaut.  

Schwangerschaft, Stillzeit, atopische Diathese, eingeschränkte Nierenfunktion.

Cephalosporine sind allgemein relativ gut verträgliche Medikamente. Durchschnittlich klagen etwa 10 % der mit oralen Cephalosporinen Behandelten über UAW (unerwünschte Wirkungen).

Gatrointestinale UAW:

• Weitaus am häufigsten sind gastrointestinale Beschwerden, insbesondere Durchfall.
• Auch Übelkeit/Erbrechen sowie verschiedene uncharakteristische Bauchbeschwerden kommen vor.
• Durchfälle und andere gastrointestinale Beschwerden treten aber beispielsweise unter Amoxicillin/Clavulansäure eher häufiger auf als unter den meisten Cephalosporinen.
• Alle Cephalosporine können vereinzelt zu einer pseudomembranösen Kolitis führen. Ob dieses Problem häufiger vorkommt als unter anderen Antibiotika, ist nicht bekannt. Zwar wurde der Einfluss einzelner Präparate auf die gastrointestinale Flora untersucht, doch sind diese Studien zu klein, um zu allgemeingültigen Aussagen zu führen.

Dermatologische UAW (bei rund 1 % der Patienten):

• Makulo-papulöse Exantheme
• Urtikaria (selten Angioödeme)
• Pruritus

Einzelfallberichte liegen vor:

• Toxische epidermale Nekrolyse (Harr T et al. 2010)

• AGEP (Lin YF et al. 2014)

Cephalosporin-Allergien (s. a. Penicillinallergie)

• Echte allergische Reaktionen gegen orale Cephalosporine sind selten. Sie kommen fast nur bei Personen vor, die auch auf Penicillin allergisch reagieren. Die Inzidenz von klinisch relevanten Kreuzallergien zwischen Penicillin und Cephalosporinen wird auf 2 bis 10 % geschätzt.

Anaphylaxien bei Cephalosporinen: In einer größeren Studie wurden 6,8 anaphylaktische Reaktionen pro 100 000 intravenöse Expositionen nachgewiesen. Die Inzidenz einer tödlichen Anaphylaxie durch Cephalosporin betrug 0,1 Fälle pro 100 000 Expositionen (Kang DY, MS et al. 2018). Folgende Inzidenzen wurden für die einzelnen Cephalosporine festgestellt:

• Ceftizoxim: 13,0 Anaphylaxien pro 100 000 Expositionen
• Cefepim, Cefotaxim, Ceftizoxim, Ceftriaxon, Cefuroxim:  9,3 Anaphylaxien pro 100 000 Expositionen
• Cefoxitin, Cefmetazol, Cefminox und Cefotiam: keine anaphylaktischen Reaktionen 
• Bei Personen, die einmal anaphylaktisch auf Penicillin reagiert haben, sind Cephalosporine kontraindiziert. Hauttests lassen keine zuverlässigen Rückschlüsse auf eine Cephalosporin-Allergie zu.

Neurologische UAW (selten):

• In einer größeren Übersichtsarbeit (Lacroix L et al. (2019) wurden zwischen 1987 bis 2017 511 Berichte schwerwiegender neurologischer UAW analysiert. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 67,1 Jahren (m:w= 1:1) und eine mittlere Kreatinin-Clearance von 32,9 ml / min. Bei hier zumeist parenteral  (87,3 %) applizierten Cefalosporinen wurden dazu folgende Häufigkeiten beobachtet:
  • Cefepim (33,1 %)
  • Ceftriaxon (29,7 %)
  • Ceftazidim (19,6 %)
  • Cefotaxim (9 %)
  • Cefazolin (2,9 %)
• Folgende neurologische UAW wurden diagnostiziert: Enzephalopathien (30,3 %),Verwirrtheitszustände (19,4 %), Krämpfe (15,1 %), Myoklonien (9,4 %), Status epilepticus (9,2 %), Koma (6,3 %), Halluzinationen (4,3 %)

Hämatologische UAW:

• Eosinophilie
• selten Neutropenie

Hepatogene UAW:

• Die Hepatotoxizität der Cephalosporine äußert sich in einem gelegentlichen bis häufigen Anstieg der Leberenzyme. Selten sind Cholestase und Hepatitis. 

Nephrogene UAW:

• Nephrotoxische Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Erkennbar sind sie an einem Anstieg von Kreatinin- und Harnstoffspiegel im Blut.

Wie andere Antibiotika können orale Cephalosporine eventuell die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva und von Lebendimpfstoffen beeinträchtigen. Einzelne Substanzen verursachen weitere Interaktionen (s. Tabelle). Probenecid hemmt die renale Elimination von Cephalosporinen.

Überempfindlichkeit gegen Cephalosporine (ggf. Kreuzallergie mit anderen β-Lactam-Antibiotika, z.B. Penicillinen, s.u. Penicillinallergie).

1. Ariza A et al. (2015) Hypersensitivity reactions to ß-lactams: relevance of hapten-protein conjugates. J Investig Allergol Clin Immunol 25:12–25.
2. Harr T et al. (2010) Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Orphanet J Rare Dis. 5:39.

3. Kang DY, MS et al. (2018) Incidence of cephalosporin-induced anaphylaxis and clinical efficacy of screening intradermal tests with cephalosporins: A large multicenter retrospective cohort study. Allergy 73:1833-1841.

4. Lacroix L et al. (2019) Serious central nervous system side effects of cephalosporins: A national analysis of serious reports registered in the French Pharmacovigilance Databas.  J Neurol Sci 398:196-201

5. Lin YF et al. (2014) Severe cutaneous adverse reactions related to systemic antibiotics. Clin Infect Dis. 58:1377-1385.

6. Stryjewski ME et al. (2007) Use of vancomycin or first-generation cephalosporins for the treatment of hemodialysis-dependent patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 44: 190-196

Wesentliche Wechselwirkungen von Cephalosporinen