Cephalosporine

Halbsynthetische Antibiotika, die im Wesentlichen Derivate des aus Cephalospoium acremonium isolierten Cephalosporins C sind. Betalactam-Antibiotika.

Gemeinsame Grundstruktur ist die 7-Aminocephalosporansäure, der eine Ringstruktur ein Betalactamring verknüpft mit einem Dihydrothiazinring zugrunde liegt. Diese Ringstruktur ist dem der Penicilline sehr ähnlich.

Das natürlich vorkommende Cephalosporin C zeigt nur eine geringe antibiotische Aktivität. Erst durch Derivatisierung an Stellung 7 wird eine verbesserte antibiotische Aktivität erzielt.  Änderung des Substituenten in Stellung 3 führt zu einer veränderten pharmakologischen Eigenschaft.  

Orale Cephalosporine:

• Gruppe 1 (Basis-Cephalosporine)
  • Cefalexin
  • Cefaclor
  • Cefadroxil
• Gruppe 2 (Intermediär-Cephalosporine)
  • Cefuroximaxetil
• Gruppe 3 (Breitband-Cephalosporine)
  • Cefpodoxim
  • Cefixim
  • Ceftibuten
  • Loracarbef
• Weitere Cephalosporine
  • Cephalosporine der 4. Generation
    • Cefepim (gute Wirksamkeit im grampositiven (insb. gegen Staphylokokken) und im gramnegativen Bereich (inkl. gegen Pseudomonas aeruginosa), schwere lebensbedrohliche Infektionen Sepsis, Pneumonie, schwere Infektionen der Harn- oder Gallenwege, Infektionen des Bauchraums)
  • Cephalosporine der 5. Generation
    • Ceftarolin (gute Wirksamkeit im grampositiven und gramnegativen Bereich, Wirksamkeit gegen MRSA!) 
  • Ältere Cephalosporine: Cefazolin, Cefuroxim, Cefotiam, Cefoxitin.
  • Cephalosporine für schwere Infektionen: Cefotaxim, Ceftazidim, Cefepim.

Hinweis: Cephalosporine sind gegen einige wichtige Infektionserregerwirkungslos: Enterokokken ((Enterokokkenlücke), Listerin, Penicillin-resistente Pneumokokken, multiresistente Staphylokokken (MRSA), intrazellulär wachsende Bakterien (Legionellen, Chlamydien), Bakterien ohne Zellwand (Mykoplasmen), Camphylobacter jejuni, Chlostridium difficile). Sie sind wietegehend stabil gegenüber der enzymatischen aktivität von Penicillinasen (Untergruppe der ß-Laktamasen). Von den ß-Laktamasen der gramnegativen Keime werden sie allerdings in unterschiedlichem Ausmaß abgebaut.  

Schwangerschaft, Stillzeit, atopische Diathese, eingeschränkte Nierenfunktion.

Cephalosporine sind allgemein relativ gut verträgliche Medikamente. Durchschnittlich klagen etwa 10% der mit oralen Cephalosporinen Behandelten über UAWs (unerwünschte Wirkungen).

Gatrointestinale UAWs:

• Weitaus am häufigsten sind gastrointestinale Beschwerden, insbesondere Durchfall.
• Auch Brechreiz/Erbrechen sowie verschiedene uncharakteristische Bauchbeschwerden kommen vor.
• Durchfälle und andere gastrointestinale Beschwerden treten aber beispielsweise unter Amoxicillin/Clavulansäure eher häufiger auf als unter den meisten Cephalosporinen.
• Alle Cephalosporine können vereinzelt zu einer pseudomembranösen Kolitis führen. Ob dieses Problem häufiger vorkommt als unter anderen Antibiotika, ist nicht bekannt. Zwar wurde der Einfluss einzelner Präparate auf die gastrointestinale Flora untersucht, doch sind diese Studien zu klein, um zu allgemeingültigen Aussagen zu führen.

Dermatologische UWAs (bei rund 1% der Patienten):

• Makulo-papulöse Exantheme
• Urtikaria (selten Angioödeme)
• Pruritus

Einzelfallberichte liegen vor:

• Toxische epidermale Nekrolyse (Harr T et al. 2010)

• AGEP (Lin YF et al. 2014)

Cephalosporin-Allergien (s.a. Penicillinallergie)

• Echte allergische Reaktionen gegen orale Cephalosporine sind selten. Sie kommen fast nur bei Personen vor, die auch auf Penicillin allergisch sind. Die Inzidenz von klinisch relevanten Kreuzallergien zwischen Penicillin und Cephalosporinen wird auf 2 bis 10% geschätzt.

Anaphylaxien bei Cephalosporinen:  In einer größeren Studie wurden 6,8 anaphylaktische Reaktionen pro 100 000 intravenöse Expositionen nachgewiesen. Die Inzidenz einer tödlichen Anaphylaxie durch Cephalosporin betrug 0,1 Fälle pro 100 000 Expositionen (Kang DY, MS et al. 2018). Folgende Inzidenzen wurden für die einzelnen Cephalosporine festgestellt:

• Ceftizoxim: 13,0 Anaphylaxien pro 100 000 Expositionen
• Cefepim, Cefotaxim, Ceftizoxim, Ceftriaxon, Cefuroxim:  9,3 Anaphylaxien pro 100 000 Expositionen
• Cefoxitin, Cefmetazol, Cefminox und Cefotiam: keine anaphylaktische Reaktionen .
• Bei Personen, die einmal auf Penicillin anaphylaktisch reagiert haben, sind Cephalosporine kontraindiziert. Hautteste lassen keine zuverlässigen Rückschlüsse auf eine Cephalosporin-Allergie zu.

Neurologische UAWs(selten):

• In einer größeren Übersichtsarbeit (Lacroix L et al. (2019)  wurden zwischen 1987 bis 2017 511 Berichte schwerwiegende neurologische UAW analysiert. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 67,1 Jahren (m:w= 1:1) mit einer mittleren Kreatinin-Clearance von 32,9 ml / min. Bei folgende zumeist parenteral  (87,3%) applizierten Cefalosporinen wurden diese beobachtet:
  • Cefepim (33,1%)
  • Ceftriaxon (29,7%)
  • Ceftazidim (19,6%)
  • Cefotaxim (9%)
  • Cefazolin (2,9%)
• Folgende neurologische UAWs wurden diagnostiziert: Enzephalopathie (30,3%),Verwirrtheitszustand (19,4%), Krämpfe (15,1%), Myoklonie (9,4%), Status epilepticus (9,2%), Koma (6,3%), Halluzination (4,3%).

Hämatologische UAWs;

• Eosinophilie
• selten Neutropenie

Hepatogene UAWs:

• Die Hepatotoxizität der Cephalosporine äußerst sich in einem gelegnetlichen bis häufigen Anstieg der Leberenzyme. Selten sind Cholestase und Hepatitis. 

Nephrogene UAWs:

• Nephrotoxische Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Erkennbar sind sie an einem Anstieg der Kreatinin- und Harnstoffspiegel im Blut.

Wie andere Antibiotika können orale Cephalosporine eventuell die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva und von Lebendimpfstoffen beeinträchtigen. Einzelne Substanzen verursachen weitere Interaktionen (s. Tabelle). Probenecid hemmt die renale Elimination von Cephalosporinen.

Überempfindlichkeit gegen Cephalosporine (ggf. Kreuzallergie mit anderen β-Lactam-Antibiotika, z.B. Penicillinen, s.u. Penicillinallergie).

1. Ariza A et al. (2015) Hypersensitivity reactions to ß-lactams: relevance of hapten-protein conjugates. J Investig Allergol Clin Immunol 25:12–25.
2. Harr T et al. (2010) Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Orphanet J Rare Dis. 5:39.

3. Kang DY, MS et al. (2018) Incidence of cephalosporin-induced anaphylaxis and clinical efficacy of screening intradermal tests with cephalosporins: A large multicenter retrospective cohort study. Allergy 73:1833-1841.

4. Lacroix L et al. (2019) Serious central nervous system side effects of cephalosporins: A national analysis of serious reports registered in the French Pharmacovigilance Databas.  J Neurol Sci 398:196-201

5. Lin YF et al. (2014) Severe cutaneous adverse reactions related to systemic antibiotics. Clin Infect Dis. 58:1377-1385.

6. Stryjewski ME et al. (2007) Use of vancomycin or first-generation cephalosporins for the treatment of hemodialysis-dependent patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 44: 190-196

Wesentliche Wechselwirkungen von Cephalosporinen