Apixaban

Apixaban ist ein oral wirksames Antikoagulans mit der Summenformel C25H25N5O4, ist seit 2011 zur Prophylaxe von venösen Thromboembolien nach elektiven orthopädischen Operationen zugelassen. Apixaban ist in der EU zur Prävention von ischämischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Erwachsenen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern zugelassen und weiterhin zur Therapie und Rezidivprophylaxe von Lungenembolien und tiefen Venenthrombosen.

Apixaban besitzt eine Halbwertszeit von 9 bis 14 Stunden. Die Substanz wird im Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Ihre Bioverfügbarkeit liegt bei 50 %. Apixaban wird in der Leber verstoffwechselt. Bei diesem Metabolismus spielt Cytochrom P450 eine untergeordnete Rolle. Die Elimination erfolgt zu 75 % über die Galle und zu 25 % über die Niere.

• hochwirksamer, oraler, reversibler, direkter, hochselektiver Inhibitor des Zentrums von Faktor Xa
• unabhängig von AT III
• hemmt die Aktivität des freien und Blutgerinnsel-gebundenen Faktor Xa
• keine direkte Wirkung auf die Thrombozytenaggregation, jedoch indirekte Hemmung durch Thrombin

In der ADVANCE-2-Studie (Lassen MR et al. 2010) wurde die Wirksamkeit der Thromboseprophylaxe nach Implantation einer Kniegelenksprothese untersucht. Therapiebeginn mit Apixaban war 12-24 Stunden nach Beendigung der Operation, mit Enoxaparin 12 Stunden vor der Operation. Es wurde eine Überlegenheit von Apixaban (2 × 2,5 mg/Tag) gegenüber der Therapie mit Enoxaparin (1x 40 mg/d) nachgewiesen.

Ein ähnliches Studienergebnis wurde in der ADVANCE-3-Studie (Lassen MR et al. 2010) gezeigt. Hier wurde die Thromboseprophylaxe bei Patienten mit Hüftgelenksersatz verglichen. Therapiebeginn und Dosis wurden wie bei der ADVANCE-2-Studie appliziert. Blutungskomplikationen sind unter der Therapie mit Apixaban nicht häufiger aufgetreten.

AMPLIFY: In dieser Phase-III-Studie wurde bei 5395 Patienten mit akuter tiefer Beinvenenthrombose und/oder akuter Lungenembolie die Therapie mit Apixaban (2 × 10 mg/Tag für 7 Tage, gefolgt von 2 × 5 mg/Tag für 6 Monate) im Vergleich zur Standardtherapie mit Enoxaparin gefolgt von Warfarin (Bridging-Therapie) verglichen. Das Ergebnis der Studie ist eine Nichtunterlegenheit von Apixaban im Vergleich zur konventionellen Therapie. Es traten signifikant weniger Blutungen auf (Agnelli G et al. 2013)

Eine seltene Indikation ist die Livedovaskulopathie (Livedoid vasculopathy - Osada SI et al. 2019; Yamaguchi Y et al. 2017).

Schwangerschaft & Stillzeit: 

• Schwangerschaft: Anwendung von Eliquis wird nicht empfohlen
• Stillzeit: Daten aus Tierexperiment zeigen Übergang in die Muttermilch, Risiko für Neugeborene und Kinder nicht auszuschließen

Art der Anwendung: 

• mit Wasser, kann unabhängig von den Mahlzeiten genommen werden
• kann ggf. auch zerstoßen werden und in Wasser, 5% Dextrose in Wasser oder Apfelsaft gelöst oder mit Apfelmus vermischt und sofort eingenommen werden
• kann auch via Magensonde verabreicht werden, zerstoßen und in 60ml Wasser oder 5% Dextrose in Wasser gelöst werden
• zerstoßene Eliquis-Tabletten sind in Wasser, 5% Dextrose in Wasser, Apfelsaft oder Apfelmus bis 4 Stunden stabil

Dosierungen:

• Prophylaxe von Schlaganfällen und system. Embolien bei Pat mit NVAF:  2 x 5mg pro Tag; Dosisanpassung erforderlich bei mindestens 2 der folgenden Kriterien: Alter >/= 80 Jahre, Körpergewicht </=60kg, Serumkreatinin >/=1,5 mg/dl . Reduktion auf 2 x 2,5mg pro Tag
• Behandlung der akuten TVT und LE: initial 2 x 10 mg pro Tagüber 7 Tage, dann 2 x 5mg pro Tag über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten. Anschließend muss entsprechend der Leitlinien in Abhängigkeit vom bestehenden Risikoprofil inidbiduell über eine Fortführung entschieden werden. 
• Prophylaxe rezidivierender TVT und LE: 2 x 2,5mg pro Tag (erst nach Abschluss einer 6-monatigen Akuttherapie)

Disisanpassungen:

• eingeschränkter Nierenfunktion --> Dosisanpassung erforderlich
• eingeschränkte Leberfunktion mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko --> Kontraindikation
• Körpergewicht --> keine Dosisanpassung erforderlich
• Geschlecht --> keine Dosisanpassung erforderlich
• Alter --> keine Dosisanpasung erforderlich solange nicht die Krietrein für die Dosisanpassung bei NAVF erfüllt sind, s.o.
• Kardioversion --> Apixaban kann weiter angewendet werden

Kinder und Jugendliche --> Sicherheit und Wirksamkeit bisher nicht für Personen <18 Jahre nachgewiesen, es liegen keine Daten vor

akute, klinisch relevante Blutungen, Leberparenchymschädigungen (pathologische Leberwerte). 

Läsionen oder klinische Situationen mit/als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung

gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien

Vorsichtsmaßnahmen: Blutungsrisiko überwachen, keine Routineüberachung im Labor, ggf. Bestimmung mittels kalibriertem quantitativen Anti-Faktor-Xa-Test zur Einschätzung der Wirksamkeit (z.B. Notfalloperationen, V.a. Überdosierung)

Das Interaktionspotential mit anderen Arzneimitteln wird als gering eingeschätzt. W1echselwirkungen: 

• u.a. andere Antikoagulanzien, Throbozytenaggregationshemmer, NSAR, Fibrinolytika, Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und P-gp, Digoxin, Naproxen, Atenolol, Aktivkohle

Gemeinsam sind allen neuen oralen Antikoagulanzien die folgenden Gegenanzeigen:

• akute, klinisch relevante Blutungen
• Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schweren Blutung angesehen werden
• gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien wie zum Beispiel Heparinen oder Vitamin-K-Antagonisten (mit wenigen Ausnahmen).
• Auch eine Nierenfunktionsstörung kann eine Gegenanzeige darstellen.

Eliquis^®

Für alle neuen oralen Antikoagulanzien wie Apixaban, Dabigatranetexilat und Rivaroxaban besteht ein signifikantes Risiko für schwere Blutungsereignisse, auch mit Todesfolge.

Operationen und invasive Eingriffe: 

• Apixaban sollte mindestens 48 Stunden vor der geplanten Operation/ dem Eingriff mit mittleren oder hohen Blutungsrisiko abgesetz werden
• Apixaban sollte mindestens 24 Stunden vor der geplanten Operation/ dem Eingriff mit niedrigem Blutungsrisiko abgesetz werden

Für weitere Details und Aktualisierungen s. die jeweils gültige Fachinformation!

1. Agnelli G et al. (2013) Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. In: The New England J Med 369: 799–808
2. Alexander JH et al. (2009) Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial. Circulation 119:2877–2885,
3. Connolly SJ (2011) Apixaban in patients with atrial fibrillation. The New England J Med 364: 806–817,
4. Lassen MR et al. (2010) Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet 375: 807–815, doi:10.1016/S0140-6736(09)62125-5. PMID 20206776.
5. Lassen MR et al. (2010) Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. The New England J Med 363: 2487–2498
6. Nasir UB et al. (2018) Apixaban Causing Leukocytoclastic Vasculitis. J Allergy Clin Immunol Pract 6:1744-1745.
7. Osada SI et al. (2019) Prevention of recurrent ulceration of livedoid vasculopathy with long-term apixaban monotherapy. JDermatol 46:e142-e143.
8. Yamaguchi Y et al. (2017)  Rapid remission of severe pain from livedoid vasculopathy by apixaban. J Eur Acad Dermatol Venereol 31:e45-e46.