Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom C83.3

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist die häufigste Neoplasie aller Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). Es wird zu den aggressiven B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) gerechnet und geht von reifen B-Zellen aus. Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) zeichnet sich durch schnell fortschreitende Lymphknotenvergrößerungen und/oder extranodale Manifestationen, außerdem variabel durch Allgemeinsymptome (B-Symptomatik) aus und verläuft ohne Behandlung schnell tödlich.

Nach der aktuellen WHO-Klassifikation wird unterschieden:

das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom, nicht weiter spezifiziert (NOS)

andere reifzelligen aggressiven/blastischen B-Zell-Lymphomen (s.u. Differenzialdiagnose).

Die in der WHO-Klassifikation genannten Subtypen aggressiver B-Zell-Lymphome werden ihrer Definition entsprechend über klinische Parameter (z. B. Lokalisation), histologische Eigenschaften, den Immunphänotyp, ihre charakteristische Assoziation zu infektiösen Agenzien oder ihre genetischen Aberrationen definiert und voneinander abgegrenzt. Innerhalb der Gruppe der diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome, NOS können die einzelnen Subtypen unterteilt werden nach:

morphologischen Kriterien

• centroblastisch
• immunoblastisch
• anaplastisch

Genexpression

• germinal-center B-cell (GCB)-like
• activated B-cell (ABC)-like

immunhistochemischen Parametern

von Bedeutung sind: CD5, CD30, MYC, BCL2, BCL6, GCB-like, non-GCB-like)

nach genetischen Anomalien:

 v.a. Translokation von MYC-, BCL2- und/oder BCL6

Andere großzellige B-Zell-Lymphome, die nach den gleichen Prinzipien wie das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom, NOS behandelt werden, umfassen großzellige Lmyphomvarianten (s.u. Differenzialdiagnose).

Aggressive reifzellige B-Zell-Lymphome mit gleichzeitiger MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Translokation (sog. ‚Double-Hit-‘ oder ‚Triple-Hit-Lymphome‘) werden als eigenständige Entität mit dem Namen ‚High-Grade B-Zell-Lymphom‘ vom diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom, NOS abgegrenzt (Swerdlow SH et al.).

DLBCL ist mit ca. 30 bis 40% aller Lymphome der häufigste Typ der Non-Hodgkin-Lymphome. Die Inzidenz des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms beträgt ca. 7 Fälle pro 100.000 Einwohner im Jahr. In den letzten Jahrzehnten stieg die Zahl der Neuerkrankten. Männer sind dabei häufiger betroffen als Frauen. Die Erkrankung ist bei Kaukasiern häufiger als bei Afrikanern oder Asiaten.

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom ist eine heterogene Erkrankung. Basierend auf Ähnlichkeiten mit der mutmaßlichen Ursprungszelle (‚cell of origin‘, COO) lassen sich anhand der Genexpression die Untergruppen der keimzentrumsartigen (‚germinal center B-cell-like‘, GCB) und aktivierten B-Zellen ähnlichen (‚activated B-cell-like‘, ABC) diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome unterscheiden. Bei 10 - 15% der DLBCL gelingt eine eindeutige Zuordnung zu den genannten Subtypen nicht. Die klinische Bedeutung der genetischen Klassifikationen ist unklar.

Bei Diagnosestellung liegen in der Regel rasch progrediente Lymphknotenvergrößerungen und/oder extranodale Manifestationen vor. Die Symptomatik wird durch die Lokalisation der Manifestationen bestimmt. Bei 10 - 25 % besteht eine Knochenmarkinfiltration, die großzellig (konkordant) oder kleinzellig (diskordant) sein kann. Ein Teil der Patienten leidet unter Fieber, Nachtschweiß und/oder Gewichtsabnahme (B-Symptome).

Die Laboruntersuchungen umfassen ein Blutbild mit Differentialblutbild, klinisch-chemische Parameter wie: Bilirubin, GOT, GPT, alkalische Phosphatase, Gamma-GT; Kreatinin. Die LDH im Serum gibt Aufschluss über die Zellproliferation, die Harnsäure über den Zellzerfall. Vor Therapiebeginn: Durchführung einer Hepatitis- und HIV-Serologie.

Weitere Untersuchungen: Elektrokardiogramm; Echokardiographie.

Zur Diagnose ist eine ausreichend große Gewebsprobe, präferenziell als Entnahme des gesamten Lymphknotens, erforderlich, an der histologische, immunhistochemische, zytogenetische und molekulargenetische Untersuchungen durchgeführt werden. Die Morphologie ist für die Diagnose und Abgrenzung von Differentialdiagnosen von besonderer Bedeutung. Folgenden Analysen müssen durchgeführt werden:

CD20-Expression und ggf. weiterer B-Zell-Marker; Testung auf MYC-Translokationen, um entsprechend der WHO-Klassifikation eine Abgrenzung von ‚High-grade B-Zell-Lymphomen‘ vornehmen zu können. Die prognostische Relevanz von MYC Translokationen scheint vom Translokationspartner abhängig zu sein (Rosenwald A et al. 2019).

Parallele Testung auf die Expression von MYC und BCL2: Bei Expression beider Marker liegt ein so genannter ‚double expressor‘ Status vor. Patienten mit ‚double expressor‘ Lymphom zeigten in retrospektiven Analysen eine schlechtere Prognose (Johnson NA et al. 2012). Das Vorliegen eines ‚double expressor‘ Status hat jedoch momentan keine therapeutische Relevanz.

Bestimmung des COO-Subtyps, wobei die Wahl der Methode freigestellt ist. Die COO-Subtypisierung hat derzeit keine klinische Relevanz, ist aber Bestandteil der WHO-Klassifikation.

Stadieneinteilung

Zur Stadieneinteilung wird die Ann-Arbor-Klassifikation herangezogen (Lister TA et al. 1989). Diese erfordert eine Anamnese (B-Symptome), eine körperliche Untersuchung (Tonsillen, Lymphknoten, Leber, Milz, Ergüsse, sicht- oder tastbare Raumforderungen), Computertomographien (CT) mit Kontrastmittel von Hals, Thorax und Abdomen und eine Knochenmarkbiopsie (einseitig; Aspiration und Trepanat von mindestens 2 cm Länge).

Ann-Arbor-Klassifikation (Lister TA et al. 1989)

I: Nodaler Befall in einer einzigen Lymphknotenregion

IE: Vorliegen eines einzigen extralymphatisch lokalisierten Herdes

II: Befall mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells

IIE: Vorliegen eines einzigen extralymphatisch lokalisierten Herdes und Befall einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells

III: Befall von Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells

IIIE: Vorliegen eines einzigen extralymphatisch lokalisierten Herdes und Befall einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells

IV: Diffuser Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe (mehrere lokale Manifestationen in einer extranodalen Lokalisation sowie eine Beteiligung der Leber und/oder des Knochenmarks gelten als diffuser Befall)

Suffix S

Befall der Milz (gilt als Lymphknoten)

Zusatz A/B

A: Keine der unter B definierten Allgemeinsymptome

B: Eines oder mehrere der folgenden drei Allgemeinsymptome:

Nicht anderweitig erklärbares Fieber über 38° C

nicht anderweitig erklärbarer Nachtschweiß mit Wäschewechsel

nicht anderweitig erklärbarer Gewichtsverlust von mehr als 10 % des Körpergewichtes innerhalb von 6 Monaten

Andere großzellige B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die nach den gleichen Prinzipien wie das DLCBL behandelt werden, sind unter anderem

• das T-Zell-/Histiozyten-reiche großzellige B-Zell-Lymphom
• das primär kutane diffuse großzellige B-Zell-Lymphom leg type
• das Epstein-Barr-Virus-(EBV-)positive diffuse großzellige B-Zell-Lymphom
• das primär mediastinale großzellige B-Zell-Lymphom
• das intravaskuläre großzellige B-Zell-Lymphom
• das plasmoblastische Lymphom
• das follikuläre Lymphom Grad 3b

Daneben gibt es einige seltenere Formen großzelliger B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome.

Der Therapieanspruch ist kurativ. Die Erstlinientherapie erfolgt mit 6 - 8 Zyklen des R-CHOP-Protokolls. In frühen Stadien ist eine Reduktion der Therapiezyklen möglich. Der Stellenwert der Bestrahlung ist nicht endgültig geklärt. Weitere ungeklärte Fragen wie Prognose- oder Response-gesteuerte Therapie, der Wert intensiverer Therapieprotokolle oder die Wirksamkeit neuer Substanzen sind Gegenstand prospektiver klinischer Studien. Die Heilungsrate von Patienten mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom liegt bei etwa 60 - 70%.

Erstlinientherapie:

• Immunchemotherapie: 6 - 8 Zyklen des CHOP-Protokolls und 8 Gaben Rituximab (R-CHOP-Protokoll). Das CHOP-Protokoll ist komplexeren Therapieregimen bei besserer Verträglichkeit ebenbürtig. Durch Hinzunahme von Rituximab konnten die Behandlungsergebnisse in allen untersuchten Subgruppen verbessert werden (Coiffier B et al.(2010).
• Erhaltungstherapie: Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab ist beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom nicht indiziert, da sie die Behandlungsergebnisse nicht verbessert. Ebenso führten Erhaltungstherapien mit anderen Substanzen wie z.B. mit Lenalidomid zu keiner Verbesserung des Gesamtüberlebens.
• Bestrahlung: Die Stellung der Strahlentherapie ist im Behandlungskonzept diffuser großzelliger B-Zell-Lymphome nicht durch randomisierte Studien abgesichert.  Die Radiotherapie hat sich von der früheren alleinigen kurativen Therapiemodalität zur konsolidierenden Therapie im Sinne einer „Involved Site“ Bestrahlung des Initialbefalls abgelöst  (Campbell BA et al. 2012).

Komplexe Therapieprotokolle: Bei Patienten unterhalb des 60. Lebensjahres mit intermediärer Prognose (aaIPI 1) erwies sich das R-ACVBP-Protokoll dem R-CHOP-Protokoll signifikant überlegen  (Récher C et al. 2011). Der Therapieansatz ähnelt dem bei der akuten lymphatischen Leukämie üblichen Vorgehen, indem auf eine Induktion mit 4 Zyklen einer dosisintensivierten R-CHOP-Variante eine Konsolidierung mit 2 Zyklen hochdosiertem Methotrexat, 4 Zyklen Rituximab/Ifosfamid/Etoposid und 2 Zyklen Cytarabin folgt. Neue CD20-Antikörper wie Obinutuzumab oder Ofatumumab konnten in randomisierten Studien die beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom mit Rituximab erzielten Behandlungsergebnisse nicht verbessern.

Vitamin D: Da Patienten mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom und einer unter dem Normbereich liegenden Vitamin-D-Serumkonzentration einen ungünstigeren Krankheitsverlauf als Patienten mit normaler Vitamin-D-Konzentration aufweisen würden empfiehlt sich eine Vitamin-D-Zufuhr  (Bittenbring JT et al. 2014).

Rezidiv:

• Als Standardtherapie für Rezidive gilt bei Patienten unterhalb des 60. Lebensjahr aber auch bei älteren Patienten ohne Therapie-limitierende Komorbiditäten eine konventionelle Salvage-Therapie gefolgt von einer Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation  (Philip T et al. (1995). Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab ist nicht indiziert. Ab dem 2. Rezidiv stehen CAR-T-Zell Behandlungen zur Verfügung. Momentan sind zur Behandlung von Patienten mit mindestens 2 Vortherapien zwei CAR T-Zell Produkte zugelassen und in dieser Situation derzeitiger Standard (Axicabtagen-Ciloleucel und Tisagenlecleucel) (Neelapu SS et al. 2017).
• Alte Patienten: Bei Patienten, die aufgrund ihres Alters oder ihrer Komorbidität für eine autologe oder allogene Blutstammzelltransplantation bzw. eine CAR T-Zell-Therapie nicht in Frage kommen, ist das Behandlungsziel häufig palliativ.

Internationaler Prognostischer Index (IPI): Die Prognose kann mit Hilfe des Internationalen Prognostischen Index abgeschätzt werden, der die Faktoren Alter (≤ vs. > 60 Jahre), Allgemeinzustand (ECOG 0 - 1 vs. ≥ 2), Ann-Arbor-Stadium (I, II vs. III, IV), Befall extranodaler Organe (0 - 1 vs. ≥ 2 extranodale Organe) und LDH (≤ vs. > obere Normgrenze) in günstiger vs. ungünstiger Ausprägung (0 vs. 1 Punkt) beinhaltet. Anhand der Ausprägung werden vier Risikogruppen unterschieden: 0 - 1 Punkte: niedriges Risiko (Gesamtüberleben nach 3 Jahren: 91%); 2 Punkte: niedrig-intermediär (81%); 3 Punkte: hoch-intermediär (65%); 4 - 5 Punkte: hoch.

Als altersadjustierter Internationaler Prognostischer Index (aaIPI) wird ein auf die Faktoren Allgemeinzustand, Ann-Arbor-Stadium und LDH reduzierter Prognose-Score bezeichnet, in dem die genannten vier Risikogruppen durch 0, 1, 2 oder 3 ungünstige Faktorausprägungen definiert sind. Im Gegensatz zum IPI erlaubt der aaIPI eine Überlebensprognose unabhängig vom Alter.

Der National Comprehensive Cancer Network‘ (NCCN) ist eine Weiterentwicklung des IPI. Hierbei wereden  Alter und LDH-Aktivität in 4 bzw. 3 Subgruppen unterteilt und nur einige wenige Extranodalmanifestationen als Risikofaktoren gewertet werden (Zhou Z et al. (2014).

Knochenmarkbefall: Die großzellige (konkordante) Knochenmarkinfiltration stellt einen vom Internationalen Prognostischen Index unabhängigen Risikofaktor dar. Dies gilt nicht für die kleinzellige (diskordante) Infiltration, die möglicherweise Ausdruck einer indolenten Lymphomkomponente ist (Sehn LH et al. 2011).

Bulk: Eine sehr große Lymphommanifestation stellt einen vom Internationalen Prognostischen Index unabhängigen Risikofaktor dar (Pfreundschuh M et al. (2008).

Komorbiditäten: Ein Assessment der Komorbiditäten sollte immer vor Therapiebeginn erstellt werden. Hier bieten sich sowohl der ‚Charlson Komorbidität-Score‘, als auch der ‚Hematopoietic Cell Transplantation-specific Comorbidity Index‘ (HCT-CI) an, wobei der HCT-CI bezüglich kardiovaskulärer und nephrologischer Komorbiditäten genauer ist. Beide ‚Scores‘ sind prädiktive und prognostische Faktoren. Zusätzlich kann bei einer späteren Intensivierung einer Therapie bei Rezidiv oder Refraktärität ein Vergleich der Komorbiditäten bei Diagnose und im Rezidiv für Therapieentscheidung hilfreich sein (Charlson ME et al. 1987; Artz AS et al. 2006).

Die Nachsorge dient der Unterstützung bei der Wiedereingliederung in Familie, Beruf und Gesellschaft, der Erkennung von Krankheitsrückfällen und der Erkennung und Minimierung von Langzeitkomplikationen, insbesondere Infertilität, Zweitmalignomen und kardiovaskulären Störungen.

Bemerkung: Bei Patienten unterhalb des 45. Lebensjahres werden im Anschluss an eine erfolgreiche Behandlung mit CHOP-artigen Therapieprotokollen gehäuft Sekundärmalignome beobachtet (Moser EC et al. 2006). Neben Myelodysplasien und akuten myeloischen Leukämien bestehen erhöhte Inzidenzen für Bronchialkarzinome (Risikoerhöhung durch gleichzeitigen Nikotinkonsum), kolorektale Karzinome, Prostatakarzinome, Cyclophosphamid-induzierte Harnblasenkarzinome und Hodgkin-Lymphome.

Nach einer Behandlung mit Anthrazyklinen ist das Risiko der Entwicklung einer Herzinsuffizienz gegenüber der Normalbevölkerung erhöht, insbesondere wenn die Chemotherapie vor dem 55. Lebensjahr durchgeführt wurde. Beeinflussbare Kofaktoren sind arterielle Hypertonie und Nikotinkonsum.

Schwangerschaft und Fertilität: Bei Auftreten eines aggressiven Lymphoms im ersten Trimenon wird ein Schwangerschaftsabbruch empfohlen, da eine in der Phase der Organogenese durchgeführte Chemotherapie ein hohes Risiko für Missbildungen mit sich bringt. Im zweiten und dritten Trimenon ist das Risiko gering. Als Standardtherapieschema eignet sich das R-CHOP-Protokoll. Antimetabolite (z.B. Methotrexat) dürfen wegen des Risikos fetaler ZNS-Schäden nicht verwendet werden. Bei Auftreten des Lymphoms in der Spätschwangerschaft und wenig aggressivem Verlauf kann die Behandlung auf einen Zeitpunkt nach der Geburt verschoben werden. Bei Kinderwunsch sollte vor der Chemotherapie eine Samenkonservierung erfolgen.

1. Artz AS et al. (2006) Performance status and comorbidity predict transplant-related mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 12:954-964.
2. Bittenbring JT et al. (2014) Vitamin D deficiency impairs rituximab-mediated cellular cytotoxicity and outcome of patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with but not without rituximab. J Clin Oncol 32:3242-3248.
3. Campbell BA et al. (2012) Limited-stage diffuse large B-cell lymphoma treated with abbreviated systemic therapy and consolidation radiotherapy: involved-field versus involved-node radiotherapy. Cancer 118:4156-4165.
4. Charlson ME et al. (1987) A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 40:373-383.
5. Coiffier B et al.(2010) Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Blood 116:2040-204
6. Johnson NA et al. (2012) Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol 30:3452-3459.
7. Lister TA et al. (1989) Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswolds Meeting. J Clin Oncol 7:1630-1636.
8. Moser EC et al. (2006) Risk of second cancer after treatment of aggressive non-Hodgkin's lymphoma; an EORTC cohort study. Haematologica 91:1481-148
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10. Pfreundschuh M et al. (2008) Prognostic significance of maximum tumour (bulk) diameter in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab: an exploratory analysis of the MabThera International Trial Group (MInT) study. Lancet Oncol 9:435-444.
11. Philip T et al. (1995) Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 333:1540-1545.
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15. Swerdlow SH et al. (2017) WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissue. Revised 4th ed. Lyon: IARC; 2017.
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