Immuntherapie spezifische

Wiederholte, subkutane (SCIT), sublinguale (SLIT) oder orale Applikation (s.u. Immuntherapie, spezifische, orale) eines oder mehrerer, klinisch relevanter Allergenextrakte in steigenden Konzentrationen bis zum Erreichen einer so genannten Erhaltungsdosis.

Ziel dieser immunmodulierenden Therapie ist die Induktion einer Immuntoleranz des Organismus auf humoraler und zellulärer Ebene gegenüber Typ I-Allergenen (allergische Reaktion vom Soforttyp) unter standardisierten Bedingungen. S.a. Immuntherapie, spezifische, Ultrakurzzeittherapie; s.a. Immuntherapie, spezifische, orale; s.a. SCIT.

Voraussetzung für eine erfolgreiche Immuntherapie ist eine genau durchgeführte Diagnostik, bestehend aus Anamnese, in-vitro Hauttests (RAST) und/oder Provokationstests. Essentiell für den Therapieerfolg ist die Compliance des Patienten.

Sofern Allergene meidbar sind (z.B. Haustiere), sollte der Karenz der Vorzug gegeben werden.

Bei der Standard-Immuntherapie besteht die Therapie aus zwei Phasen:

• Dosissteigerungsphase (Initialphase)
• Erhaltungsphase (nur bei präsaisonaler Langzeitbehandlung und perennialer Therapie).

Man unterscheidet verschiedene Applikationsverfahren:

• SCIT (Subkutane spezifische Immuntherapie)
• Immuntherapie, spezifische, orale
• SLIT (sublinguale Hyposensibilisierung)

In den letzten Jahren wurden diverse innovative Ansätze entwickelt wie:

• die Cluster- und Rush-SCIT
• die Anwendung von Immunmodulatoren und Adjuvanzien
• die Verwendung rekombinant hergestellter Allergenpräparate (die Verwendung von Peptiden, die die notwendigen T-Zell-Epitope beinhalten, ermöglicht eine nebenwirkungsarme Therapie, wenn IgE-bindende Epitope eliminiert werden. Dieser Ansatz hat zur Behandlung von Patienten mit Katzenallergie Anwendung gefunden s.a. unter SPIRE)
• neue Applikationswege wie epikutane und intralymphatische Immuntherapie (bei der intralymphatischen Immuntherapie werden geringe Allergenmengen in einen Leistenlymphknoten appliziert). 

Die Indikation zur spezifischen Immuntherapie muss streng gestellt werden (s.a. ARIA-Kriterien). Die spezifische Immuntherapie gegen Bienen- und/oder Wespengift ist die einzige Form, die nachweislich sichere Erfolge zeigt. Neure Studien belegen die klinische Wirkungen von Milbenallergoiden bei der Hausstaubmilbenallergie.

Indikationsstellung und Durchführung der SIT sollten nur allergologisch erfahrenen Behandlern vorbehalten bleiben. Es ist erforderlich, lokal und regional relevante Indoor- und Outdoor- Allergene zu kennen, um das Expositionsriko einschätzen zu können. Kenntnis der Kreuzreaktionen ist erforderlich. Ziel ist es, bei Respondern die Schleimhauthyperreagibilität zu normalisieren, bei der Rhinokonjunktivitis den Etagenwechsel zum Asthma zu vermeiden, Kostenersparnisse durch verminderten Arzneibedarf anzustreben und die Lebensqualität zu steigern. Die SIT kann auch bei gleichzeitig bestehendem (extrinsischem) Asthma bronchiale eingesetzt werden und reduziert die nasalen und bronchialen Symptome.

Nachfolgend aufgeführt sind die Indikationen zur SIT (n. Wedi u. Kapp):

Schwere allergische Reaktionen mit Rhinitis oder Asthma und Symptomen bei natürlicher Exposition gegenüber Aeroallergenen sowie Nachweis einer klinisch relevanten IgE-vermittelten Sensibilisierung (s.a. Rhinitis allergica; Insektengiftallergie) und einem der nachfolgenden Faktoren:

• Schlechtes Ansprechen auf Pharmakotherapie oder Allergenkarenz
• Nicht akzeptable Nebenwirkungen der Pharmakotherapie
• Wunsch nach Vermeiden einer Langzeitpharmakotherapie und Kostenreduzierung
• Koexistenz einer allergischen Rhinitis mit allergischem Asthma
• Bei Kindern mit allergischer Rhinitis zur Asthmaprävention
• Bei der Insektengiftallergie richtet sich die Indikation nach dem Schweregrad der anamnestischen Reaktion, v.a. systemischen Reaktionen, der Hauttestung, dem spezifischen IgE-Spiegel, RAST, CAP, der stimulierten Leukotrienausschüttung u. CAST
• Verfügbarkeit standardisierter, qualitativ hochwertiger Allergenextrakte mit entsprechendem Wirknachweis.

Indikationen einer SIT bei Kindern:

• IgE-vermittelte Erkrankung liegt vor.
• Es besteht ein eindeutiger Zusammenhang mit klinischer Symptomatik (klinische Relevanz des Allergens ist gesichert).
• Es liegt ein möglichst schmales Sensibilisierungsspektrum vor.
• Verfügbarkeit von standardisierten bzw. qualitativ hochwertigen Allergenextrakten.
• Wirksamkeitsnachweis der geplanten SCIT für die jeweilige Indikation.
• Die Exposition ist nicht vermeidbar.
• Die Symptome wurden über mindestens zwei Saisons beobachtet.
• Es besteht subjektiver Leidensdruck des Patienten.
• Eine gute Compliance ist vorhanden.
• Alter des Patienten: ≥ 6 Jahre.
• Eine Nutzen-Risiko-Kosten-Abwägung wurde vorgenommen.

In der Schwangerschaft sollte eine SIT nicht eingeleitet werden, kann aber bei guter Verträglichkeit fortgeführt werden (zit. nach Wedi u. Kapp, 2004).

Die Auswahl der Allergene basiert auf Anamnese, dem Vorhandensein spezifischer IgE-Antikörper sowie der Allergenexposition. Sie umfasst ausschließlich klinisch relevante Allergene. Es werden nur Allergene verabreicht, die internationale Richtlinien zur Standardisierung und Produktion von Allergenextrakten erfüllen.

Dosierungen: Die Anfangsdosis ist gewöhnlich eine 1.000fache oder 10.000fache Verdünnung. Nach den Injektionen verbleibt der Patient 30 Min. unter ärztlicher Kontrolle. Die übliche Erhaltungsdosis bei standardisierten Inhalationsallergenen beträgt 600 AU (allergy units) bzw. 4.000 BAU (bioequivalent allergy units), bei Insektengiften 100 μg Gift alle 4 Wochen. Kommt es bei Mastozytose-Patienten unter dieser Erhaltungsdosis (trotzdem) zu systemischen Stichreaktionen, so sollte die Dosis bei Verträglichkeit bis auf 200 μg Gift gesteigert werden.   

Die SIT wird bei saisonalen Allergenen zeitlich so abgestimmt, dass die Erhaltungsdosis bereits vor Saisonbeginn erreicht wird. Sie wird während der Saison unterbrochen oder reduziert (Reduktion auf 1/3 bis auf 1/5 der zuletzt applizierten Dosis); anschließend Steigerung auf Erhaltungsdosis. Die SIT-Dauer beträgt bei Insektengiften (3-) 5 Jahre.

Bei höherem individuellem Risiko (höheres Alter, Mastozytose, hohes Expositionsrisiko) muss ggf. auch länger oder lebenslang therapiert werden. Bei der Mastozytose ist eine höhere Nebenwirkungsrate zu erwarten. Dies gilt bes. für die Behandlung mit Wespengift, nicht jedoch für Bienengift. Es wird empfohlen, die Aufdosierung mit einer Antihistaminikatherapie (einige Autoren empfehlen Omalizumab als Begleittherapie) zu begleiten.  

Spezifische Immuntherapie mit Insektengiftallergenen s.u. SCIT.

Ärztliches Hilfspersonal darf die Injektionen nicht durchführen. Allergenimpfstoffe zur Injektion dürfen nur durch allergologisch weitergebildete bzw. allergologisch erfahrene Ärzte verschrieben und appliziert werden.

Häufige Nebenwirkungen einer SIT sind transiente Reaktionen im Bereich der Injektionsareale.

Selten sind persistierende subkutane Knoten als Nebenwirkung einer spezifischen Immuntherapie.

Schwere, lebensbedrohliche systemische Reaktionen treten bei SIT mit nicht modifizierten Extrakten in 0,002-0,008% der Fälle auf, bei Semidepotpräparaten in 0,005-0,01% der Fälle (Erhebungen des Paul-Ehrlich-Institutes, zitiert nach Lüderitz-Püchel U et al.).

Selten sind sog. AEFI (adverse events following immunisation) oder ASIA (autoimmune syndrome induced by adjuvants), die auch bei anderen Immuntherapien (z.B. Grippeschutzimpfungen) beobachtet werden (s.u. Kontraindikatioen - Schutzimpfungen).

Relative Kontraindikationen:

• Alter < 5 Jahre
• Schwangerschaft (eine bei Eintritt der Schwangerschaft bereits begonnene u. gut tolerierte Therapie kann fortgesetzt werden; Hauttestung wird als ungefährlich angesehen)
• Biologika: Therapie mit TNF-alpha-Blocker (keine gesicherte Literatur)
• Schweres atopisches Ekzem (mögliche Exazerbation)
• Multiple Sklerose
• Starke Spätreaktionen nach i.c.-Testung (nach 6-24 Std.)
• Einnahme von Beta-Blockern (auch in Augentropfen; Zunahme des Atemwegswiderstandes, hypotone Kreislaufreaktionen, Anaphylaxie wird schwerer therapierbar!), es empfiehlt sich vor der SIT ein Umsetzen der Therapie. Falls nicht absetzbar, empfiehlt sich aus forensischen Gründen eine SIT mit Aeroallergenen nicht durchzuführen. Bei Insektengiftallergie darf eine SIT durchgeführt werden, wobei ein kardioselektiver Wirkstoff zu empfehlen ist.

Absolute Kontraindikationen: .

• ACE-Hemmer (überschießende anaphylakt. Reaktionen - Angiotensin I u. II im Plasma von Allergikern vermindert!)
• Akute fieberhafte Erkrankungen
• Immundefekte, Therapie mit Immunsuppressiva
• Schwere chronische Infekte, aktive Tuberkulose
• Autoimmunkrankheiten (Kollagenosen, rheumatische Erkrankungen)
• Sekundäre Schäden am Reaktionsorgan (Emphysem, Bronchiektasien, Cor pulmonale KHK, arterielle Hypertension (Adrenalin-Therapie kann zu schweren Nebenwirkungen führen!)
• Hyperthyreose
• Krebserkrankungen
• Compliance-Probleme
• Schwere psychische Erkrankungen
• Schutzimpfungen (Übereinstimmend wird empfohlen, eine Impfung, deren konkreter Nutzen höher als ihr abstraktes Risiko ist, 1 Woche nach der letzten Hyposensibilisierungsinjektion durchzuführen. Nach einem Intervall von 1-2 Wochen kann die Hyposensibilisierung fortgesetzt werden, wobei die Dosierung um eine Stufe reduziert werden sollte.)
• Hämophilie.

Hypererge Lokalreaktionen am Injektionsort (bzgl. einer notwendigen Dosisanpassung bei starker lokalen Nebenreaktionen s.u. Insektengiftallergie).

Allergische Systemreaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock (sehr selten, v.a. bei unsachgemäßer, d.h. intravasaler Injektion oder Nichtbeachtung der Kontraindikationen), unspezifische Allgemeinreaktionen (Müdigkeit, Kopfschmerzen u.ä.). Die Einteilung der systemischen Soforttypreaktionen erfolgt i.A. nach 4 Schweregraden (s.a.u. Schock, anaphylaktischer):

• Grad 1: disseminierte oder generalisierte Hautsymptome
• Grad 2: gering- bis mittelgradige Allgemeinsymptome
• Grad 3: Grades: Schock (oft mit Synkope)
• Grad 4: Grades: Herz-Kreislauf-Stillstand.

ALK-depot SQ, Novo-Helisen Depot, Depigoid (Milbenallergoid von Novartis), Depiquick

Eine Dosissteigerung kann nur dann erfolgen, wenn der Patient die vorangegangene Injektion problemlos tolerierte. Bei Patienten mit hohem Sensibilisierungsgrad ist eine langsamere Dosisteigerung oder eine 10-fach verdünnte Ausgangslösung zu empfehlen.

Hat der Patient den Therapieabstand um 3 Wochen überzogen, so wird die Dosis nicht gesteigert. Bei einem vierwöchigen Intervall wird die Dosis um 1 Stufe, bei jeder weiteren Woche um eine weitere Stufe gesenkt. Die Richtlinien des Herstellers sind zu beachten.

Sollten nach Injektion Fernsymptome aufgetreten sein (Urtikaria, Asthma, Kreislaufdysregulationen), ist bei der folgenden Injektion individuell um mehrere Stufen zu reduzieren. Empfohlen werden dann Steigerungen in 0,1 ml Schritten.

Durch eine 16-wöchige Vorbehandlung mit dem Anti-IgE-Antikörper Omalizumab ( Off-Label-Use) konnte die Rate von systemischen Nebenwirkungen der SIT signifikant reduziert werden.

Ein Antihistaminikum vor Injektion wird als generelle prophylaktische Therapie nicht empfohlen. Falls doch bei zu stark zu erwartender Lokalreaktion ein Antihistaminikum gegeben wird, wird nach aktueller Studienlage die Wirkung der Immuntherapie nicht gemindert sein.

Weiterhin wird in der Literatur kontrovers diskutiert, ob die Durchführung einer SIT zur Besserung eines atopischen Ekzems beisteuert. Bisher besteht keine derartige Indikation, belastbare Studienergebnisse müssen abgewartet werden.

Die SIT wird bei Mastozytose und Insektengiftallergie dringlich empfohlen, da ein hoher Prozentsatz der allergischen Reaktionen schwer verläuft.

Zur Indikation und Studienlage der spezifischen Immuntherapie bei Kindern s.dort.

Die Kernziffer bei der Hyposensibilisierung ist die Zif 263 GOÄ (90 Pkt). Diese darf für jede Sitzung auch mehrfach am Tage angesetzt werden (Uhrzeit ist anzugeben). In der GOÄ sind  Beratung und Behandlung jeweils als eigenständige Leistungen anzugeben (Zifn. 1 u 5). Allerdings gelten hier die Beschränkungen der allg. Best. Nr.2 vor Abschnitt B der GOÄ. Die Nrn. 1 u.5 sind nur 1x pro Behandlungsfall neben den Zifn. Nr. 200 aufwärts berechenbar. Innerhalb der Monatsfrist ist eine Untersuchung der Thoraxorgane nach Nr.7 GOÄ bei entsprechender Symptomatik möglich. Bei Risikopatienten sind ggfl. vor und nach der Untersuchung Peakflow Messungen (Nr.608 GOÄ) Lungenfunktionsmessungen (Nr. 605 GOÄ) und Flussvolumenmessungen (Nr. 605A) oder Messungen des Sauerstoffpartialdruckes (Nr. 614 GOÄ) notwendig.     

1. GOÄ-Tipp (2014) Abrechnung bei Hyposensibilisierung. Haut XXV:106
2. Koschel D et al. (2008) Hymenoptera venom immunotherapy and autoimmun diseases. Allergy 63: 81 
3. Kroth J et al. (2011) Persistierende subkutane Knoten als Nebenwirkung einer spezifischen Immuntherapie. Abstract-CD 46. DDG-Tagung: P02/12
   Liu Z ett al. (2019) Predictive methods for efficacy of house dust mite subcutaneous immunotherapy in 
   allergic rhinitis patients: a prospective study in a Chinese population. Int Forum Allergy Rhinol doi: 10.1002/alr.22508.
4. Ring J et al. (2018) Soforttyp-Allergie: Rhinokonjunktivitis, Asthma bronchiale, Anaphylaxie. In: Braun-Falco`s Dermatologie, Venerologie Allergologie G. Plewig et al. (Hrsg) Springer Verlag S 454-456
5. Wedi B et al.(2011) Pharmakoprophylaxe und Begleitmedikation bei spezifischer Immuntherapie. Hautarzt 62: 663-670
6. Wollenberg A, Vogel S, Renner ED (2010) Impfungen bei Neurodermitis und anderen chronisch entzündlichen Hauterkrankungen. Hautarzt 61: 985-993

Mögliche spezifische Immuntherapien und Therapieerfolge