Antimikrobielle Peptide

Heterogene Gruppe von natürlich vorkommenden, als sog. "endogene Antibiotika" bezeichnete, kleine, kationische amphiphile, Peptide, bestehend aus 6-50 Aminosäuren, mit breiter mikrobizider Wirksamkeit. Antimikrobielle Peptide (AMPs) bilden bei Vertebraten die vorderste Verteidigungslinie des Wirts gegen Infektionen. Sie werden in der Haut überwiegend von Keratinozyten gebildet. AMPs sind Bestandteil des "Innate Immune Systems" (angeborenes Immunsystem) und besitzen neben ihrer direkten antimikrobiellen Funktion auch andere Aufgaben, beispielsweise fungieren sie als Entzündungsmediatoren indem Sie Zytokine wie z.B.  Interleukin-1 aktivieren. 

Aufgrund ihrer Struktur können antimikrobielle Peptide in verschiedene Familien eingeteilt werden. Beim Menschen kommen Peptide folgender Familien vor:

• Defensine
• Cathelicidine
• Dermcidine
• Weitere AMPs

Defensine (AMPs aus 30-40 Aminosäuren; jenach ihrem Disulfidmuster werden Defensine in alpha- oder beta-Defensine unterteilt.

• Defensin, alpha 1
• Defensin, alpha 2
• Defensin, alpha 3
• Defensin, alpha 4
• Defensin, alpha 5
• Defensin, alpha 6

Zu den beta-Defensinen gehören (Keratinozyten bilden beta-Defensine) die Human-beta-Defensine (HBD-1 bis HBD-4).

• Defensin, beta 1
• Defensin, beta 2
• Defensin, beta 3
• Defensin, beta 4   

Cathelicidine (AMPs einschließlich des humanen Cathelicidins LL37). Beim Menschen wird nur  LL-37 von neutrophilen Granulozyten, Mastzellen und Keratinozyten gebildet. Es zeigt breite antimikrobielle Wirkung sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien. Es wirkt chemotatkisch auf Mastezllen, neutrophile Granulozyten, Monozyten und T-Zellen. LL-37 wirkt als Z-Zell-Autoantigen bei der Psoriasis.     

Dermcidine (DCD) sind antimikrobielle Peptide, die in menschlichen Schweißdrüsen produziert werden und durch den Schweiß ausgeschieden werden. Ein Derivat ist das Dermcidin DCD-1L, ein antimikrobiell wirkendes Peptid. 

• Dermcidin D-1 (wichtiges AMP im Schweiß). Durch proteolytische Spaltung entsteht DCD-1, ein Peptid aus 47 Aminosäuren mit breiter antimikrobieller Wirkung. DCD-1 scheint bei Patienten mit atopischem Ekzem verringert zu sein. 

Weitere AMPs der menschlichen Haut. Hierzu gehören Proteinaseinhibitoren, Chemokine und neuronale Peptide. Hauptvertreter dieser Gruppe sind RNase und Psoriasin (s.u. S100A15). 

Antimikrobielle Peptide (AMP) sind kleine Moleküle (< als 100 Aminosäuren), die von Insekten, Pflanzen, Bakterien, wirbellosen Tieren und Vertebraten synthetisiert werden. Sie spielen bei der angeborenen, unspezifischen Immunabwehr (s.u. Immunität, angeborene) innerhalb der epithelialen Barrierefunktion von Respirations-, Urogenital- und Gastrointestinaltrakt sowie der Haut eine wichtige Rolle bei der Abwehr infektiöser Erreger und der Modulierung der kutanen Mikrobiota (Schröder 2016).  

AMPs können neben ihrer ursprünglichen, direkten Abwehrfunktion auch Zellen des Immunsystems aktivieren. Sie werden deshalb auch als Effektorsubstanzen des angeborenen Immunsystems bezeichnet. Die Hochregulierung von AMP`s  bei der Psoriasis könnte bei diser speziellen Entzündungsreaktion ein Rolle spielen. LL-37 ist bei der Psoriasis hochreguliert. LL-37 spezifische T-Zellen exprimieren Interferon-gamma sowie Il-17. Bei Patienten mit Rosazea wird eine abnorme Prozessierung von des Cathelicidin LL-37 für die inflammatorische Reaktion verantwortlich gemacht.   

AMPs werden in verschiedenen Zelltypen gebildet (insbes. in Makrophagen, neutrophilen Granulozyten, Epithelzellen). 

Einige AMPs wie S100A7/S100A15 , Beta-Defensin-3 (HBD-3 = Humanes Beta-Defensin - 3), und RNAse 7, werden von Keratinozyten konstitutiv exprimiert.

Andere AMPs dagegen wie HBD1, NBD2 sowie Cathelicidin werden bei Bedarf gebildet. Ihre Expression wird v.a. durch mikrobielle Faktoren und inflammatorische Zytokine induziert.

Cathelicidine und Beta-Defensine sind die am besten charakterisierten AMP-Familien in der Haut.

Krankheiten mit Verminderung der Aktivität antimikrobieller Peptide sind durch Immunschwächen charakterisiert. Hierzu gehören: Patienten mit STAT3-Mutation (Hyper-IgE-Syndrom), Tumorpatienten bei denen der epidermale Wachstums-Rezeptor (EGF-Rezeptor) therapeutisch blockiert wurde. Auch beim M. Crohn und dem atopischen Ekzem (Infektneigungen) werden gestörte AMP-Expressionen diskutiert.   

Untersuchungen haben gezeigt, dass hohe Konzentrationen antimikrobieller Peptide (z.B. das körpereigene antimikrobielle Peptid LL-37 - gehört zu den Cathelicidinen) in Extrakten läsionaler Schuppen von Patienten mit Psoriasis vulgaris vorzufinden waren. Wahrscheinlich läßt sich hiermit erklären, dass Psoriatiker weniger Hautinfektionen haben (s.hier bei atopischem Ekzem) 

Auch physiologisch werden auf der Haut antimikrobielle Peptide produziert. Das Protein "RNAse-7" besitzt eine antimikrobielle Potenz gegenüber Vancomycin resistenten Enterokokken (Enterococcus faecium).

Bei Neugeborenen findet sich eine um den Faktor 10 bis 100 erhöhte Expression von Cathelicidin LL-37 und β-Defensin-2 im Vergleich zur adulten Haut (kompensatorischer Mechanismus bei noch unreifem Immunsystem).

Die pathologische Besiedlung der Haut mit Mikroben induziert gleichfalls eine antimikrobielle Kontrolle. Die saprophytäre Hefe Malassezia furfur löst z.B. die Expression von β-Defensin-2 in menschlichen Keratinozyten aus. Die antimikrobielle Aktivität der AMP gegen multiresistente Mikroorganismen liegt mit 1-8 μg/ml in vitro im Rahmen konventioneller synthetischer Antibiotika; Resistenzentwicklungen sind selten.

Bei Patienten mit atopischem Ekzem zeigt sich im Vergleich zu Psoriasis-Patienten eine geringe Konzentration des HBD-2 und LL-37 auf der Haut (Infektionen z.B. mit Staph. aureus können dadurch begünstigt werden). Wahrscheinlich liegt die Begründung hierfür in der Aufregulierung der TH-2-Zytokine IL-4 und IL-13, die die AMP`s inhibieren. Das AMP Dermidicin ist ebenfalls beim atopischen Ekzem inhibiert. Prizipiell führt die Reduktion von AMP´s beim atopischen Ekzem auch zur reduzierten Kontrolle der Replikation von  Vaccinia-Viren, was die erhöhte Suszeptibilität zu generalisierten Herpes-simplex-Infektionen erklärt.    

Im Dünndarm werden ebenfalls Defensine produziert und gewährleisten dadurch eine niedrige Bakterienzahl. Ein Mangel an Defensinen wird mit Morbus Crohn in Verbindung gebracht.

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