Chronische lymphoproliferative Störung von NK-Zellen (CLPD-NK) ICD-10: C91.7

Die chronische lymphoproliferative Störung der NK-Zellen (CLPD-NK) ist eine vorläufige Entität, die in der WHO-Klassifikation 2017 aufgeführt wird. Es handelt sich um eine seltene, heterogene, indolente Erkrankung, bei der die Anzahl der natürlichen Killerzellen im peripheren Blut über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten konstant bei ≥2 × 10/L liegt (Semenzato G et al. 2012; Lamy T et al. 2017).

Es liegen nur wenige Daten zur Pathogenese dieser indolenten Erkrankung vor. Wahrscheinlich  spielt eine konstitutive Aktivierung anti-apoptotischer Signalwege eine wichtige Rolle (Lamy T et al. 2017). Die Entdeckung von somatischen STAT3-Mutationen im Jahr 2012, die bei etwa 40 % der T-Zell-Lymphozyten-Leukämie (T-LGLL = large granular lymphocytic leukemia) und bei etwa 30 % der CLPD-NK auftreten deutet auf eine konstitutive Aktivierung des Januskinase-Signalübertragungswegs (Jerez A et al. 2012) für beide Erkrankungen. 

Die Häufigkeit von Patienten mit STAT3-Mutationen ist allerdings bei der CLPD-NK im Vergleich zu T-LGLL geringer. Sie liegt in versch. Kohorten zischen 8-10% (Barcena P, et al. 2015). Die STAT3-mutierten Patienten weisen meist eine schwere Neutropenie und bedürfen häufig einer spez. Therapie.  Bemerkung: Der STAT3-Signalweg gilt als ein wichtiger intrinsischer Weg für inflammatorische Reaktionen bei Tumorerkrankungen. Dieser Signalweg kann eine große Anzahl von nachgeschalteten Genen induzieren, die für die Tumorförderung entscheidend sind.

Die chronische Expansion von LGLs betrifft vor allem ältere Menschen. Die u.U. bgeleitenden schweren Zytopenien und andere Komorbiditäten, einschließlich Autoimmunerkrankungen machen die Diagnose häufig aufgrund der Überschneidung zwischen reaktiven Prozessen und eindeutig malignen Lymphoproliferationen schwierig (Posnett DN et al. 1994; Bigouret V et al. 2003).

Während bei T-LGL die objektive molekulare Charakterisierung auf dem Nachweis klonaler Expansionen durch den umstrukturierten TCR beruht, ist der Nachweis des klonalen Charakters von CLPD-NKs schwierig. Bei beiden Typen werden die Autoimmunphänomene durch klonale Immunzellen vermittelt (Koskela HL et al. 2012).

CLPD-NK hat im Allgemeinen einen indolenten Verlauf, wobei die meisten Patienten asymptomatisch sind. Die hämatologischen Befunde werden häufig zufälligerweise erhoben.

Nachweis der NK-Zell-Lymphozytose. 

Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl  < 1500/mm3) ist häufig das wichtigste hämatologische Merkmal (bei rund 40% der Patienten nachweisbar). Ein Teil der Patienten weist eine schwere Neutropenie (ANC < 500/mm3) auf (Semenzato G et al. 2012).

Anämie und Thrombozytopenie: Diese sind in der Regel nur leicht ausgeprägt. 

Splenomegalie und MGUS wird bei etwa 20% der Patienten nachgewiesen. 

Hautmanifestationen sind nur ganz vereinzelt beschrieben worden (Ní Mhaolcatha S et al. 2019). Sie traten in Form eines schmerzhaften papulösesn Exanthems auf. 

Klinische Kontrollen, wenn die Patienten ansonsten asymptomatisch sind. Gfl. niedrig dosiertes Cyclophosphamid oder Methotrexat.

Ein Teil der Patienten ist und bleibt völlig asymptomatisch. Andere benötigen eine spezifische Behandlung.

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind eine eigene Klasse von Lymphozyten mit großkörniger Morphologie und zytotoxischen Funktionen, die durch den Phänotyp CD3-/CD16+/CD56+ gekennzeichnet sind. Sie werden traditionell als Teil der angeborenen Immunität betrachtet. Eine bestimmte Untergruppe von NK-Zellen kann auf spezifische Antigene, z.B. auf Virusinfektionen oder best. Zytokine (IL-12, IL-15 und IL-18) wie adaptive Immunzellen reagieren (Min-Oo G et al. 2013).  Diese NK-Zellen, werden auch als "NK-Gedächtniszellen" bezeichnet. Anhand der CD56-Expression lassen sich zwei große Untergruppen von NK-Zellen unterscheiden:

CD56^high/CD16^dim/neg NK-Zellen mit der Fähigkeit zur Freisetzung von Zytokinen 

und

CD56^dim/CD16^high NK-Zellen mit zytotoxischen Fähigkeiten gegenüber virusinfizierten oder neoplastischen Zellen ( Campbell KS et al. (2013).

1. Barcena P, et al. (2015)  Phenotypic profile of expanded NK cells in chronic lymphoproliferative disorders: a surrogate marker for NK-cell clonality. Oncotarget 6:42938–42951.
2. Bareau B et al. (2010) Analysis of a French cohort of patients with large granular lymphocyte leukemia: a report on 229 cases. Haematologica 95 1534-1541.
3. Bigouret V et al. (2003) Monoclonal T-cell expansions in asymptomatic individuals and in patients with large granular leukemia consist of cytotoxic effector T cells expressing the activating CD94:NKG2C/E and NKD2D killer cell receptors. Blood 101: 3198-3204.
4.  Campbell KS et al. (2013) Natural killer cell biology: an update and future directions. J. Allergy Clin. Immunol 132:536–544.
5. Cerwenka A et al. (2016) Natural killer cell memory in infection, inflammation and cancer. Nat. Rev. Immunol 16:112–123.
6. Epling-Burnette PK et al. (2008) Clinical improvement by farnesyltransferase inhibition in NK large granular lymphocyte leukemia associated with imbalanced NK receptor signaling. Blood112: 4694-4698.
7. Grivennikov S et al. (2008) Autocrine IL-6 signaling: a key event in tumorigenesis?, Cancer Cell131: 7-9
8. Jerez A et al. (2012) STAT3 mutations unify the pathogenesis of chronic lymphoproliferative disorders of NK cells and T-cell large granular lymphocyte leukemia. Blood 120:3048–3057.
9. Koskela HL et al. (2012) Somatic STAT3 mutations in large granular lymphocytic leukemia., N Engl J Med 366: 1905-1913
10. Epling-Burnette PK et al. (2004) Dysregulated NK receptor expression in patients with lymphoproliferative disease of granular lymphocytes., Blood103: 3431-3439.
11. Lamy T et al. (2017) LGL leukemia: from pathogenesis to treatment. Blood129:1082–1094.
12. Loughran TP et al. (1985) Leukemia of large granular lymphocytes: association with clonal chromosomal abnormalities and autoimmune neutropenia, thrombocytopenia, and hemolytic anemia. Ann Intern Med 102: 169-175.
13. Min-Oo G et al. (2013) Natural killer cells: walking three paths down memory lane. Trends Immunol 34:251–258.
14. Morice WG et al. (2010)  Chronic lymphoproliferative disorder of natural killer cells: a distinct entity with subtypes correlating with normal natural killer cell subsets. Leukemia 24:881–884.

15. Ní Mhaolcatha S et al. (2019) An Unusual Case of Cutaneous Neural Infiltration as a Manifestation of Chronic Lymphoproliferative Disorder of Natural Killer Cells. Am J Dermatopathol 41:378-381. 

16. Posnett DN et al. (1994) Clonal populations of T cells in normal elderly humans: the T cell equivalent to “benign monoclonal gammapathy.”, J Exp Med 179: 609-618
17. Semenzato G et al. (2012) State of the art in natural killer cell malignancies. Int. J. Lab. Hematol 34:117–128.
18. Swerdlow SH et al. (2008) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues4th Ed Lyon, France International Agency for Research on Cancer