Östrogenrezeptoren

Östrogenrezeptoren, sind (wie Androgenrezeptoren) Steroidrezeptoren, die zur Superfamilie der nukleären Rezeptoren NR3I (nuclear receptor subfamily 3, group I) zählen und v.a. durch das Steroidhormon Estrogen aktiviert werden. Der Östrogenrezeptoren (ER) sind DNA-bindende Transkriptionsfaktoren, die die Genexpression des Zielgens regulieren. Die Östrogenrezeptoren liegen in 2 Isoformen vor:  

• Östrogenrezeptor-α (ERα, NR3A1)
• und
• Östrogenrezeptor-β (ERβ, NR3A2)

Der molekulare Aufbau beider Rezeptorsubtypen ist vergleichbar. Beide  besitzen sechs Domänen (A–F):

• A/B-Domäne: Enthält eine Liganden-unabhängige transkriptionelle Aktivierungsfunktion (AF-1).
• C-Domäne: DNA-Bindungsdomäne (DBD). Sie enthält zwei Zinkfingermotive.
• D-Domäne: Dimerisierungsregion.
• E/F-Domäne: Enthält die Ligandenbindungsdomäne (LBD) und eine sogenannte Transaktivierungsregion am C-Terminus (AF-2).

Da beide Subtypen in vielen Zellen gleichzeitig exprimiert werden, kommt es bei der hormonaktivierten Rezeptordimerisierung zur Bildung von ERα (αα) bzw. ERβ (ββ) Homodimeren oder ERαβ (αβ) Heterodimeren.

Unterschiedliche Liganden können sich in ihrer Affinität hinsichtlich der beiden Rezeptorisoformen unterscheiden:

• Estradiol und Coumestrol bindet an beide Rezeptoren (Coumestrol ist ein Cumarin-Derivat das von einigen Pflanzenarten (z.B. Luzerne) gebildet wird. S.u. Phyto-SERMs.
• Estron und Raloxifen binden vorzugsweise an ERα
• Estriol und Genistein binden an ERβ
• Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM) binden vorzugsweise entweder an den α- oder β-Subtyp des Rezeptors.

Wirkung: Beide Rezeptorsubtypen sind östrogenabhängige nukleäre Transkriptionsfaktoren. Im inaktiven Zustand sind Östrogenrezeptoren im Zytoplasma von Zellen lokalisiert und an sogenannte Hitzeschockproteine gebunden. Bindet Estradiol an den Östrogenrezeptor, so findet eine Konformationsänderung des Rezeptors statt. Es kommt zur Freisetzung des Hitzeschockproteins mit anschließender Dimerisierung des Hormon-Rezeptor-Komplexes. Nunmehr kann dieser in den Zellkern wandern und in Form des Dimers an sog. „estrogen-responsive elements“ der DNA binden. Durch die Rekrutierung und Bindung koregulatorischer Proteine wird die Expression bestimmter Zielgene gefördert oder gehemmt. Weiterhin kann Estradiol auch an Östrogenrezeptoren an der Zellmembran binden. Über die Regulation membranständiger Ionenkanäle können zytoplasmatische Signalkaskaden aktiviert werden (s. Abb.).

Die Östrogenrezeptoren werden von verschiedenen Geweben unterschiedlich exprimiert.

• ERα-Rezeptoren finden sich in den Endothelien der Gefäße, in der Brust, Uterus, Vagina, Hypophyse und Hypothalamus
• ERβ-Rezeptoren finden sich in der Prostata, Lunge, Knochen, Gefäßen, Hippokampus und höheren Zentren des Zentralnervensystems.

Neben den Wechselwirkungen mit der DNA oder zytoplasmatischen Transkriptionsfaktoren spielen nicht genomische Wirkungen beim Estriol eine wichtige Rolle (Interaktionen mit G-Protein-gekoppelten Rezeptoren oder Ionenkanälen).   

Estron und Estriol haben eine deutlich geringere Affinität zum ER als Estradiol.

Die Wirkweise der Phyto-SERMs (ältere Bezeichnung: Phytoöstrogene) ist noch nicht exakt eruiert (Morito K et al. 2002). Chemisch handelt es sich um unterschiedliche chemische Verbindungen wie Coumetane, Isoflavone z.B. Genistein und Daidzein in Soja und Rotklee, Formononetin, Lignane in Lein-Sesamsamen und Sonnenblumenkernen, Stilbene wie Resveratrol im Rotwein sowie versch. organische Säuren. Bekannte Pflanzen die bei gynäkologischen Erkrankungen Verwendung finden sind:

• Quercus cortex (Eichenrinde)
• Bursae pastoris herba (Hirtentäschenkraut)
• Hyperici herba (Johanniskraut)
• Matricariae flos (Kamillenblüten)
• Agni casti fructus (Keulschlammfrüchte)
• Cimicifugae racemosae rhizoma (Cimicifugawurzelstock)
• Trifolii pratensis flores cum summitatibus (Rotkleeblüten mit – triebspitzen)
• u.a. (Schilcher H 2015)

1. Björnström L et alk. (2005) Mechanisms of estrogen receptor signaling: convergence of genomic and nongenomic actions on target genes. Mol Endocrinol 19:833-842.
2. Eyster KM (2016) The Estrogen Receptors: An Overview from Different Perspectives. Methods Mol Biol 1366:1-10.
3. Jia M et al. (2015) Estrogen receptor alpha and beta in health and disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 29:557-568.
4. Morito K et al. (2002): Interaction of phytoestrogens with estrogen receptors alpha and beta (II). In: Biol Pharm Bull 25:  48–52.
5. Pakdel F (2018) Molecular Pathways of Estrogen Receptor Action. Int J Mol Sci 19:2591.

6. Schilcher H (2015)  Gynäkologische Erkrankungen und Geburtshilfe. In: Leitfaden Phytotherapie. Urban und Fischer Verlag München, S. 745-795