Aromatase-Hemmstoffe

Aromatase-Hemmstoffe werden als zielgerichtete Tumortherapeutika mit antiöstrogenen und antitumoralen Eigenschaften zur Behandlung des Brustkrebses bei postmenopausalen Frauen eingesetzt.

Die selektiven Aromatase-Hemmstoffe supprimieren die Estradiolsynthese aus Adrostendion und Testosteron und reduzieren den Estradiospiegel drastisch, indem sie die Umwandlung von Androgenen in Östrogene durch das Enzym Aromatase im Muskel- und Fettgewebe verhindern („Aromatisierung“). Dort findet die Biosynthese des Östrogens nach der Menopause statt. Unterschieden werden steroidale und nicht-steroidale Aromatase-Hemmstoffe.

• Die nichtsteroidalen Aromatase-Hemmstoffe– Anastrozol und Letrozol – binden kompetitiv an den Hämanteil der Aromatase.
• Der steroidale Aromatase-Hemmstoff Exemestan inaktiviert das Enzym hingegen irreversibel.

Die Verminderung des Estradiospiegels übertrifft den physiologischerweise beobachteten Abfall nach der Menopause, da auch Androgene adrenalen Ursprungs nicht mehr zu Estradiol aromatisiert werden.  Durch das Absinken der Estradiospiegel wird das Wachstum östrogenabhängiger (ER-positiver, s.u. Östrogenrezeptoren) Tumoren verlangsamt. Die Aromatase-Hemmstoffe werden metabolisch eliminiert. Beim Abbau von Exemestan und Letrozol ist CYP3A4 (s.u. Cytochrom-P450-Enzyme) beteiligt.

Aromatase-Hemmstoffe bewirken jedoch keine ausreichende Verminderung der ovariellen Östradiolproduktion. Durch die Blockade der peripheren Östrogenbildung kann es in der Prämenopause sogar zur Aktivierung der Gonadotropin-Achse und folgend zu einer ovariellen Überstimulation kommen. Insofern wurden Aromatase-Hemmstoffe primär bei postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom eingesetzt. Seit der Veröffentlichung der Daten aus zwei Phase-III-Studien (TEXT und SOFT) können Aromatasehemmer jedoch auch in der Prämenopause eingesetzt werden, allerdings nur in Kombination mit ovarieller Suppression.

Die Präparate sind beim metastasierten Mammakarzinom zugelassen. Bei postmenopausalen Frauen stehen Aromataseinhibitoren und Tamoxifen als adjuvante Behandlungsoptionen zur Verfügung. Neben einer „Upfront“-Therapie (fünf Jahre Aromataseinhibitoren) ist auch eine sogenannte Switch-Therapie mit Wechsel des Medikaments (Tamoxifen  Aromataseinhibitoren oder Aromataseinhibitoren → Tamoxifen) möglich.

Die Arzneimittel müssen aufgrund der langen Halbwertszeit nur einmal täglich eingenommen werden. Die Nebenwirkungen sind mit Wechseljahrbeschwerden vergleichbar. Sie sind Folge des Mangels an Estradiol und beinhalten unter anderem Hitzewallungen, trockene Vagina, Osteoporose mit Spontanfrakturen, Arthralgien, Myalgien, Müdigkeit, Schwitzen und Kopfschmerzen.

Arthralgien: Da das Auftreten von Gelenkschmerzen den häufigsten Grund für einen Therapieabbruch darstellt, nehmen sowohl die Aufklärung als auch das wirksame Management der Beschwerden eine bedeutende Rolle ein.

Osteoporose: Die aktuelle S3-Leitlinie Osteoporose (www.dv-osteologie.org) empfiehlt daher eine Erfassung von zusätzlichen Risikofaktoren (zum Beispiel Co-Medikation mit Kortikosteroiden, Immobilität) vor Beginn einer -Behandlung mit Aromatase-Hemmstoffe und gegebenenfalls eine Basisdiagnostik mit Überprüfung der Knochendichte (insbesondere bnei Frauen > 60 Jahre).

Hautveränderungen sind eher selten: Kutane Vaskulitiden, leukozytoklastische Vaskulitiden, Erythema nodosum, unspezifische Erytheme, Subakut-kutaner Lupus erythematodes (Shoda H et al. 2005; Woodford RG et al. 2019). Vereinzelt wurden auch Radiation-Recall-Dermatitis beschrieben (Kim YJ et al. 2020). Als Therapie werden je nach Hautzustand topische Kortikosteroide empfohlen. Gfls. wird ein alternativer Aromatase-Inhibitor empfohlen.

Im Vergleich zu den Östrogenrezeptor-Antagonisten treten weniger thromboembolische Ereignisse und Endometriumkarzinome auf.

Kontraindiziert sind diese Mittel grundsätzlich bei Frauen vor der Menopause (Schwangerschaft, Stillzeit).

Anastrozol darf nicht bei Frauen mit schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen angewendet werden.

Anastrozol (Arimidex^®, Generika)

Letrozol (Femara^®, Generika)

Exemestan (Aromasin^®, Generika)

Das Risiko für thromboembolische Ereignisse und Endometriumkarzinome ist während der Therapie mit Aromatasehemmer geringer als unter einer Therapie mit selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren wie z.B. Tamoxifen.

Die Aromatasehemmer werden im Bodybuilding und als Dopingmittel missbraucht. Sie hemmen die Umwandlung der anabolen Steroide in Östrogene und sollen der Entstehung einer Gynäkomastie vorbeugen.

1. Coates AS et al. (2014) Tailoring therapies-improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer Robert Koch-Institut  Ann Oncol 26: 1533–1546
2. Cuzick J et al. (2010) Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 11: 1135–1141
3. Digklia A , Tzika et al. (2014) Cutaneous leukocytoclastic vasculitis associated with letrozole. J Oncol Pharm Pract 20:146-148.
4. Goss PE (1999) Risks versus benefits in the clinical application of aromatase inhibitors. Endocr Relat Cancer 6: 325-32
5. Goss PE et al. (2013) Impact of premenopausal status at breast cancer diagnosis in women entered on the placebo-controlled NCIC CTG MA17 trial of extended adjuvant letrozole. Ann Oncol 24: 355–361
6. Metzger Filho O et al. (2015) Relative effectiveness of letrozole compared with Tamoxifen for patients with lobular carcinoma in the BIG 1–98 Trial. J Clin Oncol 33: 2772–2779
7. Pagani O et al. (2014) Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 371: 107–118
8. Piccart M et al. (2014) Everolimus plus exemestane for hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2. Ann Oncol 25: 2357–2362
9. Santen RJ et al. (1999) Use of aromatase inhibitors in breast carcinoma. Endocr Relat Cancer 6: 75-92
10. Sulkes A (2005) The emerging role of the new aromatase inhibitors in the treatment of breast cancer. Isr Med Assoc J 7: 257-261
11. Robert Koch-Institut (2015) Krebs in Deutschland 2011/2012. 10. Ausgabe.
12. Woodford RG et al. (2019) Leukocytoclastic vasculitis associated with use of aromatase inhibitors. Intern Med J 49:1162-1167.