Monoklonale Antikörper

Monoklonale Antikörper sind Antikörper, also immunologisch aktive Proteine, die von einer einzigen Zelllinie (einem Zellklon) produziert werden und sich gezielt gegen ein einzelnes Epitop einer definierten molekularen Struktur richten. Monoklonale Antikörper stellen eine therapeutisch und diagnostisch bedeutende Untergruppe der sog. Biologika dar.

Im Gegensatz zu einer artifiziellen, monoklonalen Antikörperproduktion wird die physiologische Immunantwort des Organismus gegen ein invadiertes Antigen stets als polyklonale Antwort angelegt. Sie ist beispielweise stets gegen mehrere unterschiedliche Epitope auf der Oberfläche eines Bakteriums gerichtet.

Antikörper (Immunglobuline) sind symmetrisch aufgebaute Glykoproteine. Sie bestehen aus jeweils zwei identischen leichten (light chain - L) und zwei schweren (heavy chain -H) Peptidketten, die durch Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. Zwischen der L- und der H- Kette liegt die Antigenbindungsstelle (Fab-Stück = Antigen-bindendes Fragment). Durch seinen symmetrischen Aufbau verfügt der Antikörper über zwei Bindungsstellen. Er wird insofern auch als bivalent bezeichnet. Bei Immunglobulinen einer Klasse und Spezies ist die Aminosäuresequenz des Fc-Stücks identisch. Das Fc-Stück ist für die Komplementaktivierung verantwortlich. Es ist nicht zur Antigen-Bindung befähigt.

Namensgebung: Die therapeutisch eingesetzten monoklonalen Antikörper werden nach einer internationalen Terminologie eingeteilt. Die einzelnen Silben bezeichnen das Ziel des Antikörpers, die Spezies, der sie entstammen. Sie beginnen mit einem variablen Präfix und enden alle mit dem Suffix –mab was für „monoclonal antibody“ steht. Weitere Begriffe bezeichnen die Zusammensetzung der Antikörper:

Präfix: -o(s)-: Knochen, -vi(r)-: Viren; -ba(c)-: Bakterien, -li(m)-: Immunsystem, -le(s)-: Infektiöse Läsionen, -ci(r)-: Kardiovaskuläres System, -xi-: Chimär (z. B. Maus-Mensch oder Hamster-Mensch), -mu(l)-: Muskuloskelettales System, -ki(n)-: Interleukin, -co(l)-: Kolon-Tumor, -me(l)-: Melanom, -ma(r)-: Mamma-Tumor, -go(t)-: Hoden-Tumor, -go(v)-: Ovarial-Tumor, -pr(o)-: Prostata-Tumor, -tu(m)-: Tumor (allgemein), -neu(r)-: Nervensystem, -tox(a)-: Toxin, -fu(ng)-: Pilze. 

Suffix: Murin (der komplette Antikörper besteht aus Mausproteinen (Endung –omab), chimär (nur der variabele Teil des Antikörpers ist aus Mausprotein aufgebaut (Endung –xi-mab, z.B. Rituximab), humanisiert (nur noch die Antigenbindungsstellen der Fab-Fragmente sind aus Mausprotein aufgebaut (Endung zumab, z.B. Omalizumab), Antikörper vom Primaten: Endung –imab, human (der komplette Antikörper besteht aus menschlichen Protein (Endung mumab; z.B. Adalimumab).

Da monoklonale Antikörper mit hoher Spezifität Moleküle binden und neutralisieren können spielen sie sowohl in der Therapie (Therapeutische monoklonale Antikörper) als auch in der Diagnostik (Diagnostische monoklonale Antikörper) eine zunehmend tragende Rolle.

Diagnostische monoklonale Antikörper: Hierbei bilden Antigen-Antikörper-Reaktion die Grundlage für zahlreiche experimentelle und diagnostische Verfahren (z. B. Immunphänotypisierung, FACS, Immunhistologie, ELISA, ELISPOT, Radioimmunassay und Western Blot).

Therapeutische monoklonale Antikörper: diese spielen eine zunehmend wichtigere Rolle in der Medizin. Hierbei handelt es sich um gentechnologisch produzierte, maßgeschneiderte Proteine, mit denen eine sehr gezielt inflammatorische Reaktionen beeinflusst bzw. blockiert werden können oder mittels Agonist/Rezeptor-Interaktionen Zellen an diversen Stellen des Zellzyklus gehemmt werden, sodass ihre Proliferation gehemmt wird. Therapeutische monoklonale Antikörper finden Anwendungen bei hämatologischen und onkologischen Erkrankungen, bei Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßungen bei Schmerzsyndromen,  bei Stoffwechselerkrankungen und genetischen Erkrankungen.

Bei der Herstellung monoklonaler Antikörper gegen ein bestimmtes Antigen wird zunächst eine Maus mit diesem Antigen immunisiert. Die Antigenbindung löst ein transmembranäres Signal zur Proliferation und terminalen Differenzierung der B-Zellen aus. Nach einer Proliferationsphase sind zahlreiche Plasmazellen mit identischer DNA-Sequenz für die Antikörperbildung vorhanden. Diese klonierten B-Zellen bilden demnach identische Antikörper. Sie werden nachfolgend isoliert und mit Plasmazellen einer Ziellinie fusioniert, die aus einem Myelom gewonnen wurde. Die Fusion führt zu einer sogenannten Hybridomzelllinie, die die fundamentalen Charakteristika ihrer Ursprungszellen beibehalten: so von dem B-Lymphozyten die Fähigkeit weiterhin einen vorbestimmten Antikörper zu produzieren; von der Myelomzelle die Fähigkeit zu unbegrenztem Wachstum in vitro.

Hämatologie, Onkologie 

• Alemtuzumab: humanisierter Antikörper, ► CD52 auf Lymphozyten. Indikation:  Chronische lymphatische Leukämie, T-Zell-Lymphome2, akute lymphatische Leukämie 
• Apolizumab: humanisierter Antikörper, ► HLA-DR-Antigen auf B-Lymphozyten. Indikation:  Solide Tumoren, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphome 
• Atezolizumab: humanisierter Antikörper, ►  PD-L1. Indikation: Blasenkrebs
• Avelumab: humaner Antikörper  ► PD-L1. Indikation:  Blasenkrebs, Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC), Merkelzellkarzinom 
• Bevacizumab: humanisierter Antikörper  ►   VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Indikation:   Darmkrebs, Brustkrebs, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, feuchte, altersbedingte Makuladegeneration (Off-Label-Use)
• Blinatumomab: muriner Antikörper  ►bispezifisch  CD-19. Indikation:  ALL 
• Catumaxomab: muriner Antikörper (Ratte/Maus) :  ► trifunktional  EpCAM-Antigen auf Tumorzellen, CD3-Rezeptor auf T-Lymphozyten. Indikation: maligner Aszites aufgrund von EpCAM-positiven Karzinomen 
• Cemiplimab: von Primaten gewonnener Antikörper ► PD-1. Indikation:  Plattenepithelkarzinom 
• Cetuximab:  chimärer Antikörper  ►  EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor). Indikation:  Darmkrebs, Kopf- und Halstumoren 
• Claudiximab (experimentell): chimärer monoklonaler Antikörper ► GC182 (Claudin 18.2). Indikation:  Adenokarzinomen des Gastrointestinaltrakts und Pankreastumoren eingesetzt.
• Daratumumab: humaner Antikörper  ►  CD38. Indikation:  Multiples Myelom, in den USA und der EU zugelassen 
• Durvalumab: humaner Antikörper  ►  PD-L1. Indikation:  Bronchialkarzinom
• Eculizumab: humanisierter Antikörper  ►  C5 Komplement-Faktor. Indikation:  Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) 
• Elotuzumab: humanisierter Antikörper  ►   Signaling Lymphocyte Activation Molecule (SLAMF7; CS1). Indikation: Multiples Myelom 
• Emicizumab:  humanisierter Antikörper  ►  bispezifisch  Faktor IXa und X. Indikation: Hemmkörperhämophilie 
• Epratuzumab: humanisierter Antikörper  ►  CD22-Antigen. Indikation:   Non-Hodgkin-Lymphome, Autoimmunerkrankungen, akute lymphatische Leukämie 
• Gemtuzumab-Ozogamicin: humanisierter Antikörper  ► Calicheamicin- beladen  CD33-Antigen  Akute myeloische Leukämie 
• Ibritumomab-Tiuxetan: muriner Antikörper  ►  90Y-markiert  CD20-Antigen auf B-Lymphozyten  Non-Hodgkin-Lymphome (Radioimmuntherapie) 
• Inotuzumab-Ozogamicin (als Konjugat): humanisierter Antikörper  ►   humanisiert  CD22-Antigen. Indikation:  Akute lymphatische Leukämie 
• Ipilimumab:  humaner Antikörper  ► CTLA-4. Indikation: Malignes Melanom 
• Mogamulizumab:  humanisierter Antikörper ► CCR4. Indikation: Adulte T-Zell-Leukämie, verschiedene Non-Hodgkin-Lymphome 
• Moxetumomab pasudotox-tdfk:  muriner Antikörper ► CD22-Antigen. Indikation:  Haarzellleukämie 
• Necitumumab: humaner Antikörper ► EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor). Indikation: Bronchialkarzinom, Magenkarzinom 
• Nivolumab: humaner Antikörper ► PD-1. Indikation: Malignes Melanom, Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom 
• Obinutuzumab:  humanisierter Antikörper ► CD20-Antigen auf B-Lymphozyten. Indikation:  Chronische lymphatische Leukämie, follikuläres Lymphom 
• Ofatumumab: humaner  Antikörper ►CD20-Antigen auf B-Lymphozyten. Indikation:  Chronische lymphatische Leukämie 
• Olaratumab: humaner Antikörper  ►IgG1 auf PDGF Receptor-α (platelet-derived growth factor receptor α). Indikation:  Sarkom (Zulassung widerrufen)
• Oregovomab: muriner Antikörper ► CA-125. Indikation: Ovarialkarzinom 
• Panitumumab: humaner Antikörper ►  EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor). Indikation:  EGF-Rezeptor exprimierende Tumoren, insb. metastasiertes kolorektales Karzinom 
• Pembrolizumab (MK-3475): humanisierter Antikörper ► PD-1  Melanom, Mesotheliom, NSCLC 
• Pertuzumab: humanisierter Antikörper ► HER2, HER2-Rezeptor (inhibiert die Dimerisierung der Zielstruktur sowie deren Heterodimerisierung mit anderen HER-Rezeptoren, z. B. EGF-Rezeptor, wodurch das Tumorwachstum verlangsamt wird. Indikation: Mammakarzinom. Experimentell: Ovarialkarzinom, Bronchialkarzinom und Prostatakarzinom 
• Ramucirumab: humaner Antikörper ► VEGF-Rezeptor. Indikation: Bronchialkarzinom, Magenkarzinom 
• Rituximab: chimärer Antikörper ► CD20-Antigen auf B-Lymphozyten. Indikation:  Non-Hodgkin-Lymphome 
• Rovalpituzumab tesirine: humanisierter Antikörper ► delta-like protein 3 (DLL3). Indikation:  Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC) 
• Siltuximab:  chimärer Antikörper ►  bindet humanes IL-6. Indikation:  Morbus Castleman (MCD), Multiples Myelom 
• Tremelimumab: humaner Antikörper ►  CTLA-4. Indikation:  Bronchialkarzinom, Mesotheliom
• Tositumomab: mariner Antikörper ►131I-markiert  CD20-Antigen auf B-Lymphozyten. Indikation:  Non-Hodgkin-Lymphome (Radioimmuntherapie) 
• Trastuzumab: humanisierter Antikörper ► HER2/neu-Rezeptor. Indikation:  Brustkrebs, Magenkarzinom 
• Zanolimumab: humaner Antikörper ► CD4-Antigen auf T-Lymphozyten. Indikation: T-Zell-Lymphome

Immunologische Ansatzpunkte (Autoimmunerkrankungen,Transplantatabstoßung, Schmerz) 

• Adalimumab: humaner Antikörper ►  TNF-α (Tumor Necrosis Factor α). Indikation:  Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Morbus Crohn 
• Alemtuzumab: humanisierter Antikörper ►  CD52-Antigen auf Lymphozyten. Indikation:  Multiple Sklerose 
• Anifrolumab: humane Antikörper ►  anti-type-I IFN. Indikation:  Lupus erythematodes 
• Basiliximab: chimärer Antikörper ►  CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor). Indikation: Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation 
• Anifrolumab: Vollständig humaner, IgG1κ monoklonaler Antikörper (mAb), ► bindet an den Interferon-(IFN)-alpha-Rezeptor 1 (IFNAR1), blockiert damit die Typ-I-IFN-Signalübertragung. Indikation: Systemsicher Lupus erythematodes.
• Belimumab: humaner Antikörper ►  BLys (B-Lymphozyten-Stimulator, ein Zytokin der TNF-Superfamilie). Indikation:  Lupus erythematodes 
• Brodalumab: humaner Antikörper ►  Interleukin-17-Rezeptor. Indikation:  Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Asthma 
• Canakinumab: humaner Antikörper ► Interleukin-1-beta-Rezeptor. Indikation: Periodische Fiebersyndrome (CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF), systemische juvenile idiopathische Arthritis (SJIA), Gichtarthritis 
• Certolizumab: humanisierter Antikörper ►  TNF-α (Tumor Necrosis Factor α). Indikation:   Rheumatoide Arthritis, Axiale Spondolyarthritis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn
• Clazakizumab: humanisierter Antikörper ►  Interleukin-6-Rezeptor. Indikation:  Rheumatoide Arthritis 
• Daclizumab: humanisierter Antikörper ►  CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor). Indikation:   Multiple Sklerose (wurde aus dem Handel genommen) 
• Epratuzumab: humanisierter Antikörper ►  CD22-Antigen. Indikation:  Autoimmunerkrankungen, Non-Hodgkin-Lymphome 
• Fasinumab: humaner Antikörper ►  Nerve Growth Factor (NGF). Indikation: Schmerz bei Osteoarthritis 
• Guselkumab: humaner Antikörper ►  Anti-Interleukin-23. Indikation:  Psoriasis, Rheumatoide Arthritis 
• Golimumab: humane Antikörper ►  TNF-α (Tumor Necrosis Factor α). Indikation:  Colitis ulcerosa, Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew 
• Infliximab: chimärer Antikörper ►  TNF-α (Tumor Necrosis Factor α). Indikation: Morbus Crohn, Rheumatoide Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa 
• Ixekizumab: humanisierter Antikörper ► Interleukin-17A-Rezeptor (IL-17A). Indikation: Psoriasis, Psoriasis-Arthritis 
• Mavrilimumab: (CAM-3001) humane Antikörper ►  Rheumatoide Arthritis 
• Muromonab-CD3:  muriner Antikörper ►  CD3-Rezeptor auf T-Lymphozyten. Indikation: Behandlung der akuten Abstoßungsreaktion bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen 
• Natalizumab: humanisierter Antikörper ►  CD49d (α4-Integrin). Indikation:  Multiple Sklerose 
• Risankizumab: humanisierter Antikörper ►  Interleukin-23-Rezeptor. Indikation:  Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn 
• Rituximab: chimärer Antikörper ►  CD20-Antigen auf B-Lymphozyten. Indikation: Rheumatoide Arthritis 
• Sarilumab: humaner Antikörper ►  Interleukin-6-Rezeptor (IL-6R). Indikation:  Rheumatoide Arthritis 
• Secukinumab: humane Antikörper ►  Interleukin-17A-Rezeptor. Indikation:  Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew 
• Sifalimumab: (MEDI-545): humaner Antikörper ► Indikation:  Lupus erythematodes 
• Sirukumab: humaner Antikörper ►  Interleukin-6-Rezeptor. Indikation:  Rheumatoide Arthritis, aber seitens der FDA negative Empfehlung 
• Tanezumab: humanisierter Antikörper ► NGF (Nervenwachstumsfaktor).  Schmerzen bei Arthrose (2020: Präparat noch nicht zugelassen)
• Tocilizumab: humanisierter Antikörper ►  Interleukin-6-Rezeptor. Indikation:  Rheumatoide Arthritis, Zytokinsturm nach Behandlung mit CART-Zellen, Riesenzellarteriitis 
• Ustekinumab: humaner Antikörper ►  Interleukin 12/23. Indikation:  Plaque-Psoriasis 
• Vedolizumab: humanisierter Antikörper ►  IgG1. Indikation:  Morbus Crohn und Colitis ulcerosa , Hypercholesterinämie 
• Alirocumab: humaner Antikörper ►  PCSK9 (darüber indirekt: LDL-Rezeptor). Indikation:   Hypercholesterinämie (Prävention kardiovaskulärer Ereignisse einschl. Schlaganfall) 
• Evinacumab (REGN1500): humane Antikörper ►  PCSK9. Indikation:  Homozygote familiäre Hypercholesterinämie 
• Evolocumab (AMG-145): humaner Antikörper ►  PCSK9 (darüber indirekt: LDL-Rezeptor)  Hypercholesterinämie (Prävention kardiovaskulärer Ereignisse einschl. Schlaganfall) 

Kardiovaskuläre Erkrankungen 

• Abciximab ReoPro:  chimärer Antikörper ► Fab-Fragment  GPIIb/IIIa auf Thrombozyten. Indikation:   Verhinderung eines Gefäßverschlusses nach PTCA (Hinweis: Verkauf eingestellt) 

Angiologische Erkrankungen

• Idarucizumab:  humanisiertes  Antikörperfragment (Fab). ► bindet mit sehr hoher Affinität an Dabigatran.  Antidot zur raschen und spezifischen Aufhebung der durch Dabigatran bedingten Gerinnungshemmung 

Infektionskrankheiten 

• Bezlotoxumab: humane Antikörper ►  Clostridium difficile Toxin B. Indikation:  Clostridium difficile-Infektion (CDI) 
• Motavizumab: chimärer Antikörper ►  Bestandteil des Respiratory Syncytial Virus (RSV). Indikation:   Prophylaxe der RSV (respiratory syncytial virus)-Pneumonie bei Frühgeborenen, ELBW (Extrem Low Birth Weight Preterm) und VLBW (Very Low Birth Weight Preterm
• Palivizumab: humanisierter Antikörper ►  Bestandteil des Respiratory Syncytial Virus (RSV)  Prophylaxe der RSV-Pneumonie bei Frühgeborenen 
• Ibalizumab-uiyk: humanisierter Antikörper ►  CD4-T-Zellrezeptor. Indikation:  AIDS 

Neurologische Erkrankungen 

• Aducanumab: humaner Antikörper ► tbd.  Indikation: Morbus Alzheimer 
• Eptinezumab: humanisierter Antikörper ►  Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP). Indikation:   Migräne
• Erenumab: humaner Antikörper ►   Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) receptor. Indikation:   Migräne 
• Fremanezumab: humanisierter Antikörper ► Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP). Indikation:   Migräne, Cluster-Kopfschmerz 
• Galcanezumab: humanisierter Antikörper ►  Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP)  Migräne, Cluster-Kopfschmerz 
• Ocrelizumab: humanisierter Antikörper ►  CD20-Antigen. Indikation:  Multiple Sklerose 
• Solanezumab: humanisierter Antikörper ►  tbd.  Indikation: Alzheimer-Krankheit 
• Ublituximab: chimärer (mouse/ human) Antikörper ► CD20-Antigen auf B-Lymphozyten. Indikation:  Multiple Sklerose 

Augenheilkunde 

• Ranibizumab: humanisierter Antikörper ►Fab-Fragment  VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor A)  Feuchte Makuladegeneration
• Brolucizumab ►Fv-Fragment des Vascular Endothelial Growth Factor A. Indikation:  Makuladegeneration
• Aflibercept ►falscher Rezeptor, VEFG-Trap (Vascular Endothelial Growth Factor A). Indikation: Makuladegeneration

Dermatologie/Pulmologie 

• Adalimumab: humaner Antikörper ► TNF-α (Tumor Necrosis Factor α). Indikation:  Psoriasis 
• Dupilumab: humaner Antikörper ►  Interleukin 4/13  Atopische Dermatitis; Sinusitis 
• Efalizumab: humanisierter Antikörper ►  CD11a-Antigen. Indikation:  Psoriasis 
• Infliximab: chimärer Antikörper ►  TNF-α (Tumor Necrosis Factor α). Indikation:  Psoriasis 
• Nemolizumab: humanisierter Antikörper ►  Interleukin-31. Indikation:  Atopische Dermatitis/Prurigo nodularis
• Tildrakizumab: humaner Antikörper ►  Interleukin-23. Indikation:  Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis 
• Ustekinumab: humaner Antikörper ►  Interleukin-12/23. Indikation:  Plaque-Psoriasis, allergische Erkrankungen 
• Asthma/COPD
• Benralizumab: humanisierter Antikörper ►  Alpha-Untereinheit des IL-5-Rezeptors (IL-5Rα). Indikation:  Asthma; COPD?
• Mepolizumab: humanisierter Antikörper ►  Interleukin-5. Indikation:  Asthma, COPD, Hypereosinophilie-Syndrom, Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis 
• Omalizumab: humanisierter Antikörper ►  IgE (Fc-Teil). Indikation:  Schweres Asthma bronchiale, chronische idiopathische Urtikaria
• Reslizumab: humanisierter Antikörper ►  Interleukin-5. Indikation:  Asthma 
• Tralokinumab: humaner Antikörper ►  Interleukin-13. Indikation:  Atopische Dermatitis (bisher noch nicht zugelassen)

Zahnheilkunde 

• (plantibody): rekombinant in Pflanzen hergestellt („plantibody“).  Spezifische Bindung an Streptococcus mutans (Leitkeim der Zahnkaries)  als Mundspülung gegen Zahnkaries. Indikation: Beseitigung von S. mutans aus der Mundflora[41] 

Osteologie 

• Denosumab: humaner Antikörper ►  RANK-Ligand (Rezeptoraktivator des NF-κB Liganden, RANKL)  Osteoporose; Knochenmetastasen 
• Romosozumab: humanisierter Antikörper ►  Sclerostin. Indikation:  postmenopausale Osteoporose 
• Sulesomab: muriner Antikörper ► 99mTc-markiert  IMMU-MN3 Fab'-SH Fragment gegen Granulozyten  Osteomyelitis 
• Arcitumomab: muriner Antikörper ►99mTc-markiert  IMMU-4 F(ab')2 gegen CEA  kolorektales Karzinom 

Das Prinzip der Produktion monoklonaler Antikörper wurde 1975 von César Milstein,  Georges Köhler und Niels Jerne publiziert, die dafür im Jahr 1984 den Nobelpreis für Medizin erhielten. Die Technik beruht auf der Verschmelzung von Antikörper-produzierenden B-Zellen mit Zellen einer Myelom-Zelllinie, wodurch hybride Zellen entstehen, die unbegrenzt Antikörper einer bestimmten Spezifität produzieren (Hybridom-Technik).