Proteaseinhibitoren

Proteaseinhibitoren (PI) sind anorganische oder auch organische Substanzen (meist Peptide), die die ubiquitär vorkommenden Proteasen (Proteine spaltenden Hydrolasen (neuere Bezeichnung – Peptidasen, die durch hydrolytische Spaltung der Peptidbindung Proteine und Peptide spalten) in ihren Aktivitäten hemmen und damit den Abbau von bestimmten Proteinen verhindern. Proteasen (s.u. Enzyme) haben je nach Art unterschiedliche, teils geringe (z.B. Verdauungsenzyme) teils jedoch sehr hohe (z.B. Thrombin) Substratspezifitäten. Somit führt naturgemäß ihre Hemmwirkung, je nach originär vorhandener Enzymfunktion, zu ganz unterschiedlichen Auswirkungen (s.u. Enzyminhibitoren).  

Im lebenden Organismus müssen die Aktivitäten der Proteasen naturgemäß ein Regulativ haben, um überschießende proteolytische Prozesse zu vermeiden (z.B. Selbstverdauung bei Überschuss an Trypsin). 

Körpereigene Proteaseinhibitoren dienen der Regulation der Funktion von körpereigenen Proteasen (s. Enzyminhibitoren)

Pflanzliche Proteaseinhibitoren: Natürliche Proteaseinhibitoren sind im Pflanzenreich weit verbreitet meist mit spezifischer Wirkung auf Trypsin, Chymotrypsin (Erbsen, Getreide, Bohnen), Plasmin (Bohnen, Erdnüsse) oder Thromboplastin (Sojabohne). Sie können sowohl orale als auch inhalative Allergien auslösen und sind Ursache der häufigen Kreuzreaktionen zwischen Ceralien.        

Verschiedene tierische Gifte (Skorpion- und Schlangengifte) enthalten Proteaseinhibitoren, die für ihre Giftwirkung mitverantwortlich sind.  

Therapeutische Proteaseinhibitoren: Pharmazeutisch gefertigte Proteaseinhibitoren werden zu unterschiedlichen therapeutischen Zwecken genutzt, um z.B. gezielt Peptidasen humanpathogener Viren oder Parasiten zu hemmen.

So hemmen z.B. HIV-Proteaseinhibitoren virale Proteasen (virale HIV-1-Protease), die für die Replikation des Virus essentiell ist. HCV-Proteaseinhibitoren werden als Virostatika zur Behandlung von HCV-Infektionen eingesetzt.

Weiterhin haben Proteaseinhibitoren therapeutische Wirkungen bei Malaria (Lima AP et al. 2013), Autoimmunerkrankungen, bei neurodegerativen und tumorösen Erkrankungen (Eatemadi A et al. 2017).  Thrombinhemmer (z.B. Melagatran und Argatroban)  beeinflussen die Blutgerinnung und werden zur Therapie bzw. Prävention von Thrombosen eingesetzt. Hemmer des „Angiotonin-converting-enzyme“ – ACE -  einer Zink-Metalloprotease (-peptidase) gehören ebenfalls zu der Gruppe der therapeutischen Proteaseinhibitoren (Antihypertensivum). 

1. Cameron-Vendrig A et al. (2014)  Antiatherothrombotic effects ofdipeptidyl peptidase inhibitors. Curr Atheroscler Rep 16:408.
2. Dunaevsky YE et al. (2013) Fungal inhibitors of proteolytic enzymes: classification, properties, possible biological roles, and perspectives for practical use. Biochimie 101:10-20. 
3. Eatemadi A et al. (2017) Role of protease and protease inhibitors in cancer pathogenesis and treatment. Biomed Pharmacother 86:221-231.
4. Lima AP et al. (2013) Cysteine peptidase inhibitors in trypanosomatidparasites. Curr Med Chem 20:3152-3173.
5. Rawlings ND et al. (2004) Evolutionary families of peptidase inhibitors. Biochem J 378:705-716.
6. Yazbeck R et al. (2009)  Dipeptidyl peptidase inhibitors, an emerging drug class for inflammatory disease? Trends Pharmacol Sci 30:600-607.