Synonym(e)
Definition
Das IL6ST-Gen (IL6ST steht für „Interleukin 6 Cytokine Family Signal Transducer“) ist ein Protein kodierendes Gen das an Chromosom 5q11.2 lokalisiert ist. Es sind alternativ gespleißte Transkriptvarianten beschrieben worden. Ein verwandtes Pseudogen wurde auf Chromosom 17 identifiziert.
Das vom IL6ST-Gen kodierte Protein (Gp130) fungiert als Teil des Zytokin-Rezeptor-Komplexes. Es ist ein sog. Signalüberträger, den viele Zytokine gemeinsam nutzen:
- Interleukin 6 (IL6)
- der ziliare neurotrophe Faktor (CNTF)
- der leukämiehemmende Faktor (LIF)
- Oncostatin M (OSM).
Die Aktivierung dieses Proteins hängt von der Bindung der Zytokine an ihre Rezeptoren ab. vIL6, ein mit IL6 verwandtes und vom Kaposi-Sarkom-assoziierten Herpesvirus kodiertes Protein, kann den Interleukin-6-Rezeptor (IL6R) umgehen und dieses Protein direkt aktivieren.
Allgemeine Information
Die Rezeptorsysteme für IL-6, LIF, OSM, CNTF, IL-11, CTF1 und BSF3 können das kodierte IL6ST -Protein (Gp130) zur Initiierung der Signalübertragung nutzen. Die Bindung von IL-6 an IL6R induziert die Homodimerisierung von IL6ST und die Bildung eines hochaffinen Rezeptorkomplexes, der die intrazellulären JAK-/MAPK- und JAK-STAT3-Signalwegeg aktiviert (s.Abb.). Diese Aktivierung bewirkt eine Phosphorylierung von IL6ST-Tyrosinresten, ein Vorgang der wiederum STAT3 aktiviert. Parallel dazu induziert der IL-6-Signalweg die Expression von zwei Zytokinrezeptor-Signalinhibitoren, SOCS1 und SOCS3, die JAK hemmen. Dadurch wird die Aktivität des IL6-Signalweges in Form einer negativen Rückkopplungsschleife beendet.
Das kodierte Protein IL6ST aktiviert außerdem den „Yes-associated Protein 1 (YAP)“ und den „NOTCH-Signalweg“. Hierdurch kann eine entzündungsbedingte epitheliale Regeneration unabhängig von STAT3 gesteuert werden.
Weiterhin werden Signale vermittelt, die die Immunantwort, Hämatopoese, Schmerzkontrolle und den Knochenstoffwechsel regulieren. IL6ST spielt eine Rolle in der Embryonalentwicklung und ist wesentlich für das Überleben von motorischen und sensorischen Neuronen und für die Differenzierung von Astrozyten sowie für die Expression von TRPA1 in nozizeptiven Neuronen. Das Protein ist erforderlich für normale trabekuläre Knochenmasse und kortikale Knochenzusammensetzung.
Die Isoform 2 des Proteins bindet an den löslichen IL6/sIL6R-Komplex (Hyper-IL6) und blockiert dadurch die IL6-Trans-Signalisierung. Hemmt die sIL6R-abhängige Akutphase-Reaktion und blockiert auch die IL11-Cluster-Signalübertragung durch IL11R
Klinisches Bild
Zu den Krankheiten, die mit IL6ST assoziiert sind, gehören:
- das Hyper-IgE-Syndrom 4, autosomal-rezessiv (Hyper-IgE recurrent infection syndrome 4, autosomal recessive)
und
- das Stüve-Wiedemann Syndrom 2 (seltenes Syndrom gekennzeichnet durch Kleinwuchs, Verkrümmung der Extremitäten, Kamptodaktylie, Atemnot/Apnoeanfälle und hyperthermische Episoden, die häufig mit Fütterungs-/Schluckstörungen einhergehen. Weitere klinische Befunde sind maskenhaftes Gesicht, geschürzter Mund, hypoplastisches Mittelgesicht, Osteopenie, angeborene Kontrakturen und muskuläre Hypotonie. Der Zustand ist in den meisten Fällen tödlich)
Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist IL31RA.
