STAT3-Protein

STAT3  steht für „Signal transducer and activator of transcription 3“. STAT3  ist ein Transkriptionsfaktor der beim Menschen durch das gleichnamige Gen kodiert wird. STAT3 ist ein Mitglied der STAT- Proteinfamilie. Mitglieder dieser Familie werden als Reaktion auf verschiedene Zytokine und Wachstumsfaktoren von den rezeptorassoziierten Kinasen phosphoryliert. Sie bilden dann Homo- oder Heterodimere, die in den Zellkern translozieren, wo sie als Transkriptionsaktivatoren wirken.

Insbesondere wird STAT3 als nach Ligandenbindung  (Interferone, epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), Interleukin (IL-)5 und IL-6) aktiviert. Zusätzlich kann die Aktivierung von STAT3 über eine Phosphorylierung seines Serin 727- bzw. seines  Tyrosin 705- Restes durch Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPK) und durch die Nicht-Rezeptor-Tyrosin-Kinase c-Src (zusammengesetztes Akronym aus cellular und sarcoma) erfolgen. STAT3 vermittelt die Expression einer Vielzahl von Genen als Reaktion auf Zellstimuli und spielt damit eine Schlüsselrolle in vielen zellulären Prozessen wie Zellwachstum und Apoptose.

Im einzelnen wird STAT3 als Reaktion auf Zytokine und Wachstumsfaktoren von Rezeptor-assoziierten Januskinasen (JAK) phosphoryliert, bildet Homo- oder Heterodimere und transloziert in den Zellkern, wo es als Transkriptionsaktivator wirkt.  STAT3 vermittelt die Expression einer Vielzahl von Genen als Reaktion auf Zellstimuli und spielt damit eine Schlüsselrolle in vielen zellulären Prozessen wie Zellwachstum und Apoptose. STAT3-defiziente Mausembryonen können sich nicht über den 7. embryonalen Tag hinaus entwickeln, an dem die Gastrulation beginnt. Es scheint, dass in diesen frühen Entwicklungsstadien die Aktivierung von STAT3 für die Selbsterneuerung von embryonalen Stammzellen (ESCs) erforderlich ist.

STAT3 ist essentiell für die Differenzierung der TH17-Helfer-Zellen, die in eine Reihe von Autoimmunerkrankungen involviert sind. Mäuse, denen STAT3 in T-Zellen fehlt, zeigen während einer Virusinfektion eine Beeinträchtigung der Fähigkeit, T-follikuläre Helferzellen (Tfh) zu generieren und können keine Antikörper-basierte Immunität aufrechterhalten. STAT3 verursacht eine Hochregulierung von E-Selectin, einem Faktor bei der Metastasierung von Krebserkrankungen.So ist Stat3 ein Vermittler zahlreicher Wachstumsfaktor- und Zytokin-Signalwege (Yin W et al. 2006). Zahlreiche Studien haben eine konstitutive Aktivierung von STAT3 in einer Vielzahl von menschlichen Tumoren gezeigt, darunter hämatologische Malignome (Leukämien, Lymphome und multiple Myelome) sowie diverse solide Tumore (wie Kopf- und Hals-, SCC, Brust-, Lungen-, Magen-, hepatozelluläre, kolorektale und Prostatakarzinome). Es gibt starke Hinweise darauf, dass eine aberrante STAT3-Signalisierung die Initiation und das Fortschreiten von Krebserkrankungen beim Menschen fördert, indem sie entweder die Apoptose hemmt oder die Zellproliferation, Angiogenese, Invasion und Metastasierung induziert. Die Unterdrückung der STAT3-Aktivierung führt zur Induktion von Apoptose in Tumorzellen. STAT3-Inhibitoren könnten dementsprechend  ein Potenzial für die Entwicklung neuer Krebstherapien besitzen (Siveen KS et al. 2014).

Klinische Bedeutung:

Loss-of-function (LOF)-Mutationen im STAT3-Gen führen zum Hyper-IgE-Syndrom 1, das mit rezidivierenden Infektionen sowie einer gestörten Knochen- und Zahnentwicklung einhergeht (Levy DE et al. (2007). 

Gain-of -function (GOF)-Mutationen im STAT3-Gen führen zu früh einsetzenden Autoimmunerkrankungen mit mehreren Organen, wie z. B. Schilddrüsenerkrankungen, Diabetes, Darmentzündungen und niedrigem Blutbild. In einer Übersichtsarbeit (Fabre A et al. 2019) wurden alle verfügbaren Fälle mit STAT3-GOF-Mutationen zusammengefasst. 28 verschiedene Mutationen sind beschrieben. Ein früher Krankheitsbeginn mit einem Durchschnittsalter von 3 (0,5-5) Jahren ist charakteristisch für diese Mutationsform. Die häufigsten Manifestationen waren.

• Autoimmunzytopenien (28 von 42)
• Lymphoproliferation (27 von 42)
• Enteropathie (24 von 42)
• interstitielle Lungenerkrankung (15 von 42)
• Thyreoiditis (13 von 42)
• Diabetes (10 von 42) und
• postnatales Wachstumsversagen (15 von 21).
• Immundefizienz war nicht immer ein vorherrschendes Merkmal.  

Die meisten Patienten benötigten eine signifikante immunsuppressive Therapie oder eine hämatopoetische Stammzelltransplantation. 

Eine konstitutive STAT3-Aktivierung ist mit verschiedenen menschlichen Krebsarten assoziiert. Sie ist und in der Regel mit einer schlechten Prognose assoziiert. Es hat sowohl anti-apoptotische als auch proliferative Effekte. STAT3 kann die Onkogenese fördern, indem es über verschiedene Wege konstitutiv aktiv ist. Jedoch wurde auch über eine tumorsuppressive Rolle von STAT3 berichtet.  Beim Glioblastom wurde gezeigt, dass STAT3 je nach Mutationshintergrund des Tumors eine tumorfördernde oder eine tumorsuppressive Rolle einnimmt. Es wurde eine direkte Verbindung zwischen der PTEN-Akt-FOXO-Achse (suppressiv) und dem Leukemia Inhibitory Factor Receptor beta (LIFRbeta)-STAT3-Signalweg (onkogen) gezeigt. Erhöhte Aktivität von STAT3 in Tumorzellen, führt zu Veränderungen in der Funktion von Proteinkomplexen, die die Expression von Entzündungsgenen kontrollieren, mit dem Ergebnis einer tiefgreifenden Veränderung  der Zellphänotypen und ihrer Fähigkeit zur Metastasierung.

1. Alvarez JV et al. (2006) Signal transducer and activator of transcription 3 is required for the oncogenic effects of non-small-cell lung cancer-associated mutations of the epidermal growth factor receptor. Cancer Research 66: 3162–3168.
2. Cao X et al. (1996). Activation and association of Stat3 with Src in v-Src-transformed cell lines. Molecular and Cellular Biology 16: 1595–1603.
3. Fabre A et al. (2019) Clinical Aspects of STAT3 Gain-of-Function Germline Mutations: A Systematic Review. J Allergy Clin Immunol Pract. 7:1958-1969
4. Kusaba Tet al. (2006) Activation of STAT3 is a marker of poor prognosis in human colorectal cancer. Oncology Reports 15: 1445–1451. doi:10.3892/or.15.6.1445. PMID 16685378.
5. Levy DE et al. (2007) STAT3 signaling and the hyper-IgE syndrome". The New England Journal of Medicine. 357 : 1655–1658.
6. Olbrich P et al. (2018) STAT1 and STAT3 mutations: important lessons for clinical immunologists. Expert Rev Clin Immunol 14:1029-1041.
7. Saarimäki-Vire J et al. (2017) An Activating STAT3 Mutation Causes Neonatal Diabetes through Premature Induction of Pancreatic Differentiation. Cell Rep 19:281-294.
8. Siveen KS et al. (2014) Targeting the STAT3 signaling pathway in cancer: role of synthetic and natural inhibitors. Biochim Biophys Acta 1845:136-154
9. Yang XO et al. (2007) STAT3 regulates cytokine-mediated generation of inflammatory helper T cells. The Journal of Biological Chemistry 282: 9358–9363.
10. Yin W et al. (2006) Active Stat3 is required for survival of human squamous cell carcinoma cells in serum-free conditions. Molecular Cancer 5:15