Epidermolysis bullosa acquisita (Übersicht)L12.30

Der erste Bericht über EBA stammt aus dem Jahr 1895, als Elliot (1895, später ROENIGK, 1971) zwei Erwachsene mit erworbener Hautbrüchigkeit beschrieb. Weitere Fälle von EBA wurden in den folgenden Jahren veröffentlicht. Aufgrund ähnlicher klinischer Erscheinungsbilder wurde die EBA 1895 zunächst als eine im Erwachsenenalter auftretende Form der dystrophischen Epidermolysis bullosa beschrieben (Nieboer C et al. 1980). 1965 führten Pass et al. histochemische Untersuchungen durch woraus sie schlossen, dass die EBA-Pathogenese mit Kollagenveränderungen zusammenhängt. Die ersten diagnostischen Kriterien wurden erst 1971 von Roenigk et al. aufgestellt. Der autoimmune Charakter der EBA wurde durch das Vorhandensein von IgG-Ablagerungen in der Basalmembranzone (BMZ) mittels direkter Immunfluoreszenzauswertung nachgewiesen. Die genaue Lage der Immunkomplexablagerungen in der Lamina densa wurde von Yaoita et al. und Nieboer et al. mittels Immuno-Elektronenmikroskopie geklärt. 1984 wurde von Woodley et al. ein 290 kDa-Protein - Kollagen VII –als das Zielantigen bei EBA identifiziert (Hallel-Halevy D et al. 2001).

Seltene, erworbene, blasenbildende Autoimmunerkrankung mit IgG- (und IgA-)Antikörpern gegen Typ VII Kollagen (NC1-Domäne), der Hauptkomponente der "Anchoring Fibrils" in der dermoepidermalen Junktionszone. Die Erkrankung kann nach viralen Infekten, als paraneoplastisches Syndrom, auch nach autoimmunologischen Reaktionen (z.B. nach autologer Stammzelltransplantation) auftreten.   

Anhand ihres klinischen Erscheinungsbildes lassen sich zwei Hauptuntergruppen unterscheiden:

• Epidermolysis bullosa acquisita, klassische/mechanobullöse (nicht-entzündliche) EBA 
• Epidermolysis bullosa acquisita, entzündliche (nicht-mechanobullöse) EBA mit folgenden Varianten:  
  • Epidermolyis bullosa acquisita, Bullöses-Pemphigoid-ähnliche EBA (47%) –  straffe Blasen auf erythematöser oder urtikarieller Haut, v.a. Körperstamm und Extremitäten
  • Epidermolysis bullosa acquisita, Schleimhautpemphigoid-änliche EBA (7%)- Läsionen und Vernarbungen an den Schleimhäuten von Mund. Ösophagus, Trachea, Konjunktiven
  • Epidermolysis bullosa acquisita, Vernarbendes Pemphigoid-änliche EBA (Brunsting-Perry-Typ) (7%) – Variante unter dem Bild eines lokalisierten vernarbenden Pemphigoids
  • Epidermolysis bullosa acquisita, Lineare-IgA-Dermatose-ähnliche EBA/IgA-EBA (3%) – Variante unter dem Bild einer Linearen IgA-Dermatose des Kindesalters. 

Inzidenz in Westeuropa: 0,25-1,0/1,0 Million Einwohner/Jahr. Keine ethnische Häufung.

Die EBA ist eine Autoimmunerkrankung, die zur Gruppe der subepidermalen bullösen Dermatosen gehört. Ihr wichtigstes antigenes Ziel ist COLVII (Kollagen Typ 7), das sich in der Sublamina densa der BMZ befindet. COLVII, der Hauptbestandteil der Verankerungsfibrillen, ist ein 290 kDa großes Protein, das aus einer zentralen kollagenen Domäne besteht, die von zwei nicht-kollagenen Domänen, NC1 und NC2, flankiert wird (Kridin K et al. 2019). Bei Patienten mit EBA zielen die meisten Autoantikörper auf Epitope in der NC1-Domäne ab, obwohl in einer Minderheit der Fälle eine Reaktivität gegen die Epitope der NC2-Domänen festgestellt werden kann.

Im Allgemeinen sind diese Autoantikörper vom IgG-Typ. Bei einigen Patienten wurden jedoch auch IgA, IgE und IgM nachgewiesen.

Die Sensibilisierung von CD4 + T-Lymphozyten erfordert das Vorhandensein von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs), die durch den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) und durch Neutrophile vermittelt werden. Zusätzlich zu den APCs sind dendritische Zellen, Makrophagen und B-Lymphozyten für die klonale Expansion und die Plasmazelldifferenzierung erforderlich, mit konsekutiver Freisetzung der Autoantikörpern gegen COLVII (Koga H et al. 2018). Die Gewebeläsionen werden durch die Ablagerung von Autoantikörpern an der dermo-epidermalen Grenzfläche durch Bindung an das COLVII-Epitop ausgelöst, wodruch das Komplementsystem aktiviert wird und pro-inflammatorische Zytokine freigesetzt werden. Neutrophile binden an die Fc-Domäne von Anti-COLVII22 -Autoantikörpern und setzen eine Signalkaskade in Gang, die unter anderem die Aktivierung des Retinoid-verwandten Orphan-Rezeptors (ROR) alpha, des Hitzeschockproteins HSP 90, der Phosphodiesterase 4 und der Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat-3-Kinase (PI3K) umfasst (Koga H et al. 2018). Aktivierte Neutrophile exprimieren reaktive Sauerstoffspezies und Proteasendie. Diese führen zu einer Schädigung und Verringerung der Verankerungsfibrillen mit anschließender Bildung von Blasen auf der Haut und den Schleimhäuten (Kim JH et al. 2013).

Blasenbildende Autoimmunerkrankung; Autoantigen ist Kollagen-Typ VII, das den Hauptbestandteil der Verankerungsfibrillen der papillären Dermis ausmacht. Die Antikörper binden an die NC1-Domäne von Kollagen-Typ VII. Es wird angenommen, dass EBA eine genetische Veranlagung hat, mit einer Überrepräsentation von HLA-DRB1*15 und HLA-DRB1*16, wobei insbesondere bei Patienten afrikanischer Abstammung ein Zusammenhang mit dem Allel HLA-DRB1*15:03 besteht. 

Auftreten ist in jedem Lebensalter möglich, meist zwischen dem 40.-60. LJ. Selten auch bei Kindern auftretend. m:w=1:1 

Integument (Kurzbeschreibung):

• Bei der klassischen, mechano-bullösen Form der Erkrankung finden sich straffe, nicht-entzündliche Blasen unterschiedlicher Größe. Betroffen sind vor allem Hände, Ellbogen, Füße, Knie) sowie in seltenen Fällen an der Mundschleimhaut. Gelegentlich heilen die betroffenen Areale mit Hautatrophie oder Milien, Hyper- und Hypopigmentierungen ab.
• Bei den nicht-klassischen entzündlichen Formen finden sich Erkrankungen unter dem Bild eines bullösen Pemphigoids, eines lokalisierten vernarbenden Pemphigoids (Brunsting-Perry) oder einer Linearen IgA-Dermatose beschrieben, mit Blasenbildung im Gesicht, teilweise auch unter dem Bild der Impetigo contagiosa. Wichtig sind extrakutane Manifestationen migt Ausbildung ösophagealer oder urethraler Strikturen. In Übersichtsarbeiten wurde ein Zusammenhang zwischen Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Inflammatory bowel disease) herausgearbeitet. Bei 42 koinzidenten Fällen wurde 35x ein Morbus Crohn (K50.9) und 7x eine Colitis ulcerosa (K51.9) nachgewiesen. Meist ging die chronisch entzündliche Darmerkrankung den Hautveränderungen voraus (Reddy H et al. 2013). Hinweis: Das Antigen von EBA (Kollagen Typ VII) wird auch in der Darmschleimhaut zwischen Epithel und Stratum proprium exprimiert.  

S. auch unter den Varianten der EBA.

Subepidermale Blasenbildung. Ödem der Dermis. Schüttere, diffus angeordnete, überwiegend neutrophile Infiltrate in der oberen Dermis, bei klaffenden Blut- und Lymphgefäßen. Diagnose: Diffuse, superfizielle, überwiegend neutrophile Dermatitis mit subepidermaler Blasenbildung. 

Elektronenmikroskopie: Spaltbildung in der dermo-epidermalen Junktionszone im Bereich der Sublamina densa Zone. Reduktion der Anzahl der Anchoring Fibrillen.

Lineare Ablagerungen von IgG und C3 an der BMZ sind bei 93 % der Patienten in der periläsionalen Haut vorhanden. Diese Befunde sind nicht einzigartig für EBA und können auch bei anderen subepidermalen autoimmunen bullösen Dermatosen (ABD) gefunden werden. Eine Fluoreszenz mit Anti-C3 wird in 89 % der Fälle beobachtet, gefolgt von Anti-IgG in 79 % der Fälle;45 IgA (47 %) und IgM (21 %) werden seltener beobachtet. Exklusive IgA-Ablagerungen finden sich in 2,4 % der Fälle, die der IgA-EBA entsprechen (Iwata H et al. 2018). Die Analyse des Ablagerungsmusters des Immunkomplexes kann die Sensitivität der DIF erhöhen . Ein u-gezacktes Fluoreszenzmuster deutet auf das Vorhandensein von Autoantikörpern hin, die an COLVII der Verankerungsfibrillen gebunden sind, während das n-gezackte Fluoreszenzmuster auf die Identifizierung von Antigenen hinweist, die sich über der Lamina densa befinden, wie BP180, p200, Laminin 332 und Laminin γ. Die Salzspalt-Hauttechnik kann an dem aus der Hautläsion gewonnenen Fragment durchgeführt werden und zeigt Fluoreszenz auf der Hautseite der Spaltung.

Immunelektronenmikroskopie: Der Nachweis von IgG-, C3- und IgA-Ablagerungen in den Verankerungsfibrillen unterhalb der Lamina densa  mittels direkter Immunelektronenmikroskopie bleibt die Goldstandardmethode zur Diagnose von EBA. Da diese Methode in den meisten Einrichtungen nicht verfügbar ist, werden zusätzliche Untersuchungen empfohlen, um die Diagnose von EBA zu bestätigen.

Immunhistochemie: Formalinfixierte und in Paraffin eingebettete Fragmente aus der Läsionshaut von Patienten mit EBA werden mit Anti-Kollagen IV gefärbt, das sich in der Lamina densa befindet. Da die Spaltung bei EBA unterhalb der Lamina densa erfolgt, ist Kollagen IV an der Oberseite der Blase positiv.

 

In ca. 50-60% der Patienten lassen sich IgG- und/oder IgA-Autoantikörper gegen Typ VII Kollagen serologisch nachweisen. Der Nachweis erfolgt zunächst mittels indirekter IF mit salt-split skin als Substrat. Bei EBA binden die Autoantikörper am Boden der künstlichen Blase. Dies ist jedoch nicht beweisend für die EBA, da auch das p200 Antigen und Laminin-332 am Blasenboden exprimiert wird.

Mittels ELISA (NC1/NC2) oder Immunochip (mit COL7 exprimierenden Zellen) kann der Nachweis Kollagen 7-spezifischer Antikörper erfolgen. Ebenfalls möglich ist der Nachweis mittels Western Blot auf dermalem Extrakt mit dem Nachweis einer Bande bei 290 kD.

Klinik und Nachweis eines u-serrated patterns in der direkten IF sichern die Diagnose.

Sollte sich der Pattern in der direkten IF nicht darstellen, kann die Diagnose bei linearen Ig/C3 Ablagerungen in der direkten IF wie folgt gestellt werden:

1. Serologischer Nachweis Typ VII Kollagen spezifischer Autoantikörper
2. Immunelektronenmikroskopie

EBA-assoziierte Erkrankungen: Es wurden mehrere systemische Erkrankungen im Zusammenhang mit EBA festgestellt, darunter Amyloidose, Thyreoiditis, multiple Endokrinopathie, rheumatoide Arthritis, Lungenfibrose, chronische lymphatische Leukämie, Thymom und Diabetes mellitus. Die meisten davon wurden jedoch nur in Einzelfällen beschrieben. Der einzige unbestreitbare Zusammenhang besteht zwischen EBA und entzündlichen Darmerkrankungen (IBD=inflmmatory bowel disease), insbesondere Morbus Crohn (K50.9). Dieser Zusammenhang wird bei etwa 25 % der EBA-Patienten in den USA beobachtet, in anderen Ländern ist er seltener, was wahrscheinlich auf das Vorhandensein von Typ-VII-Kollagen in der BMZ der Dickdarmwand zurückzuführen ist. Bei den meisten Patienten tritt die IBD vor dem Ausbruch der EBA auf (Reddy H et al. 2013).

Insgesamt gilt: Die Aggressivität der Behandlung sollte der Akuität des Krankheitsbildes angepasst sein.

Bei lokalisierter Epidermolyse können externe Glukokortikoide ausreichend sein (z.B. Ecural Lösung). Vermeidung bzw. Therapie von Sekundärinfektionen sowie Druckentlastung.

Systemtherapie ist bei Generalisation oder Schleimhautbeteiligung indiziert. Nur einige Patienten (insbes. bei stark entzündlicher Komponente) sprechen auf Monotherapie mit systemischen Glukokortikoiden gut an, mittlere Dosierung (60-80 mg/Tag Prednisonäquivalent). Daher ist die Kombination von Glukokortikoiden mit folgenden Immunsuppressiva anzustreben:

• Azathioprin (z.B. Imurek) 1-2 mg/kg KG/Tag
• Cyclophosphamid (z.B. Endoxan) 50 mg/Tag
• DADPS (z.B. Dapson Fatol) 100-150 mg/Tag
• Ciclosporin A (z.B. Sandimmun) 5-7 mg/kg KG/Tag
• Colchicin (z.B. Colchicin Dispert Drg.) 0,5-2 mg/Tag.

Therapieversuch ist zudem möglich mit Vitamin E (z.B. Evit Kps.) hoch dosiert 600-1200 mg/Tag. Unter dieser Therapie wird in Einzelfällen vollständige Abheilung beschrieben, die Besserung tritt allerdings erst über einen langen Zeitraum ein.

Neuere Therapieansätze:

• IVIG: Immunglobuline (z.B. Pentaglobin) 5 ml/kg KG/Tag i.v. an 3-7 aufeinander folgenden Tagen sollen in Kombination z.B. mit Prednisolon oder Ciclosporin A Behandlung zu besseren Ergebnissen führen. Literaturangaben zufolge scheinen intravenöse Immunglobuline nur initial einen therapeutischen Effekt zu haben. Langfristige Besserungen sind darunter nicht beschrieben.
• Dupilumab wird als sicherer Therapieversuch angesehen, wenn eine immunsuppressive Therapie nicht toleriert oder möglich ist (Diehl R et al. (2024). 
• Plasmapherese kann als Begleitmaßnahme die Erhaltungsdosis der Glukokortikoide und Immunsuppressiva senken.

Zur Vorbeugung neuer Läsionen gehört die Aufklärung der Patienten über  den Schutz der Haut vor zusätzlichen Traumata durch weiche Kleidung und nicht haftende Verbände, die angemessene Reinigung der Läsionen mit Wasser und Seife, die Vermeidung von Lebensmitteln, die beim Kauen und Schlucken zusätzliche Schäden an der Mundschleimhaut verursachen können, wie heiße Getränke und säurehaltige, raue/knusprige Produkte.

In Einzelfällen wurde das zeitgleiche Auftreten von Malignomen beschrieben (Zervixkarzinom, multiples Myelom, Pankreaskarzinom, Leberkarzinom).

Gehäuft wurden Assoziationen zu anderen Autoimmunerkrankungen beschrieben: Autoimmunthyreoiditis, Systemischer Lupus erythematodes, Morbus Crohn.

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